脳タンパク質老化と神経回路破綻の可視化

2018 年度 実績報告書

• 研究領域: 脳タンパク質老化と認知症制御
• 研究課題/領域番号: 26117002
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 祖父江 元 名古屋大学, 医学系研究科, 特任教授 (20148315)
• 研究分担者: 渡辺 宏久 名古屋大学, 脳とこころの研究センター, 特任教授 (10378177)
• 研究期間 (年度): 2014-07-10 – 2019-03-31
• キーワード: 蛋白質 / 認知症 / 脳・神経 / 老化 / 神経科学

研究実績の概要

健常加齢を対象とした大規模イメージング・ゲノムDNA・オミックスコホートコホートを1400例規模まで拡大することに成功した。本データベースを用い、健常加齢において、認知機能を維持するための主要な脳内安静時神経回路のダイナミズムを明らかにするとともに、独自に開発した解析システムを用い、脳は、領域間の距離に依存してハブの結合状態を変化させることで、加齢に抗して認知機能を維持している可能性も示した。さらに、マレーシアからの工学系留学生との連携で、最新の拡散MRIシステムを導入し、加齢に伴う大脳白質神経線維束における軸索密度と軸索系の変化の実態を解明した。そして、これら健常データベースを用い、神経変性性認知症の早期回路病態を複数明らかにして報告した。また、FUS の下流分子であるSynGAPをターゲットにしたASOを作成し、ヒトiPSC-derived neuron でSynGAPの発現を上昇させる効果があることを確認した。FUSおよびTDP-43の機能喪失マウスモデルを中心に高次脳機能解析を行ったところ、早期よりそれぞれ情動もしくは長期記憶障害を特徴とする高次脳機能障害を呈し、晩期にはどちらの異常も呈するようになることが明らかになった。FUSではタウisoformの変化、SynGAPの発現変化を介しており、またTDP-43ではPSD95の発現を介することを明らかにした。タンパク質の機能障害は脳タンパク質老化の最も早期の現象と考えられ、神経変性疾患の病態機序を考える上でタンパク質の本来の機能の重要性が明らかになった。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] ペトロナス工科大学(マレーシア)
  • 国名: マレーシア
  • 外国機関名: ペトロナス工科大学
• [雑誌論文] Effects of Gradient Coil Noise and Gradient Coil Replacement on the Reproducibility of Resting State Networks (2018)
  • 著者名/発表者名: E Bagarinao, E Tsuzuki, Y Yoshida, Y Ozawa, M Kuzuya, T Otani, S Koyama, H Isoda, H Watanabe, S Maesawa, S Naganawa, G Sobue.
  • 雑誌名: Front Hum Neurosci 巻: 12 ページ: 148
  • DOI: http://dx.doi.org/10.3389/fnhum.2018.00148
  • 査読あり
• [雑誌論文] Silencing of Fus in the Common Marmoset (Callithrix Jacchus) Brain Via Stereotaxic Injection of an Adeno-Associated Virus Encoding Shrna (2018)
  • 著者名/発表者名: K Endo, S Ishigaki, Y Masamizu, Y Fujioka, A Watakabe, T Yamamori, N Hatanaka, A Nambu, H Okado, M Katsuno, H Watanabe, M Matsuzaki, G Sobue.
  • 雑誌名: Neurosci Res 巻: 130 ページ: 56-64
  • DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.neures.2017.08.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modeling Sporadic Als in Ipsc-Derived Motor Neurons Identifies a Potential Therapeutic Agent (2018)
  • 著者名/発表者名: K Fujimori, M Ishikawa, A Otomo, N Atsuta, R Nakamura, T Akiyama, S Hadano, M Aoki, H Saya, G Sobue, H Okano.
  • 雑誌名: Nat Med 巻: 24（No10) ページ: 1579-1589
  • DOI: http://dx.doi.org/10.1038/s41591-018-0140-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Corpus Callosal Involvement Is Correlated with Cognitive Impairment in Multiple System Atrophy (2018)
  • 著者名/発表者名: K Hara K, H Watanabe, E Bagarinao, K Kawabata, N Yoneyama, R Ohdake, K Imai, M Masuda, T Yokoi, A Ogura, T Tsuboi, M Ito, N Atsuta, H Niwa, T Taoka, S Maesawa, S Naganawa, M Katsuno, G Sobue.
  • 雑誌名: J Neurol 巻: 265(No9) ページ: 2079-2087
  • DOI: http://dx.doi.org/10.1038/s41591-018-0140-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Importance of Functional Loss of Fus in Ftld/Als (2018)
  • 著者名/発表者名: S Ishigaki, G Sobue.
  • 雑誌名: Front Mol Biosci 巻: 5 ページ: 44
  • DOI: http://dx.doi.org/10.3389/fmolb.2018.00044
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct Manifestation of Cognitive Deficits Associate with Different Resting-State Network Disruptions in Non-Demented Patients with Parkinson's Disease (2018)
  • 著者名/発表者名: K Kawabata K, H Watanabe, K Hara, E Bagarinao, N Yoneyama, A Ogura, K Imai, M Masuda, T Yokoi, R Ohdake, Y Tanaka, T Tsuboi, T Nakamura, M Hirayama, M Ito, N Atsuta, S Maesawa, S Naganawa, M Katsuno, G Sobue.
  • 雑誌名: J Neurol 巻: 265(No3) ページ: 688-700
  • DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00415-018-8755-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Age-Related Impairment in Addenbrooke's Cognitive Examination Revised Scores in Patients with Amyotrophic Lateral Sclerosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: M Masuda, H Watanabe, Y Tanaka, R Ohdake, A Ogura, T Yokoi, K Imai, K Kawabata, Y Riku, K Hara, R Nakamura, N Atsuta, M Katsuno, G Sobue.
  • 雑誌名: Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 巻: - ページ: 1-7
  • DOI: http://dx.doi.org/10.1080/21678421.2018.1510009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathogenesis of Frontotemporal Lobar Degeneration: Insights from Loss of Function Theory and Early Involvement of the Caudate Nucleus. (2018)
  • 著者名/発表者名: G Sobue, S Ishigaki, H Watanabe.
  • 雑誌名: Front Neurosci 巻: 12 ページ: 473
  • DOI: http://dx.doi.org/10.3389/fnins.2018.00473
  • 査読あり
• [雑誌論文] Frequency and Characteristics of the Tbk1 Gene Variants in Japanese Patients with Sporadic Amyotrophic Lateral Sclerosis (2018)
  • 著者名/発表者名: G Tohnai, R Nakamura, J Sone, M Katsuno, H Watanabe, H Watanabe, M Ito, M Morita, A Taniguchi, O Kano, M Oda, S Kuwabara, K Abe, I Aiba, K Okamoto, K Mizoguchi, K Hasegawa, M Aoki, N Hattori, O Onodera, H Naruse, J Mitsui, Y Takahashi, J Goto, H Ishiura, S Morishita, J Yoshimura, K Doi, G Sobue. et al.
  • 雑誌名: Neurobiol Aging 巻: 64 ページ: 158 e15-158 e19
  • DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2017.12.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Challenges for an Early and Clinically Definitive Diagnosis (2018)
  • 著者名/発表者名: H Watanabe,K Riku,K Kawabata,M Ito,M Hirayama,M Yoshida,M Katsuno,G Sobue.
  • 雑誌名: J Mov Disord 巻: 11(no3) ページ: 107-120
  • DOI: http://dx.doi.org/10.14802/jmd.18020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of the Precuneus/Posterior Cingulate Cortex Is Significant for the Development of Alzheimer's Disease: A Pet (Thk5351, Pib) and Resting Fmri Study. (2018)
  • 著者名/発表者名: T Yokoi,H Watanabe,H Yamaguchi, E Bagarinao, M Masuda, K Imai, A Ogura, R Ohdake, K Kawabata, K Hara, Y Riku, S Ishigaki, M Katsuno, S Miyao, K Kato, S Naganawa, R Harada, N Okamura, K Yanai, M Yoshida, G. Sobue.
  • 雑誌名: Front Aging Neurosci 巻: 10 ページ: 304
  • DOI: http://dx.doi.org/10.3389/fnagi.2018.00304
  • 査読あり
• [学会発表] RNA結合タンパク質FUSの機能と神経変性疾患への関わり (2018)
  • 著者名/発表者名: 祖父江元、石垣診祐
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会 ワークショップ 横浜
  • 招待講演
• [学会発表] ALS/FTLDおよび4R-tau優位のタウオパチーにおけるFUSとSFPQの結合性の低下 (2018)
  • 著者名/発表者名: 祖父江元、石垣診祐
  • 学会等名: The 41st annual Meeting of the Japan Neuroscience Society Kobe
  • 招待講演
• [学会発表] タウ蛋白は摂食量及び体重を制御する (2018)
  • 著者名/発表者名: 祖父江元、石垣診祐、河合香里、岩出展行、石橋みなか、渡辺宏久、勝野雅央
  • 学会等名: The 41st annual Meeting of the Japan Neuroscience Society Kobe
  • 招待講演
• [学会発表] マーモセット尾状核でのFUS KDは、グリア炎症を伴い神経線維の短縮を引き起こす (2018)
  • 著者名/発表者名: 祖父江元、石垣診祐、渡辺宏久、勝野雅央
  • 学会等名: 41st annual Meeting of the Japan Neuroscience Society Kobe
  • 招待講演
• [学会発表] タウisoformの成体神経新生における役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 石垣診祐、岩出展行、藤岡祐介、遠藤邦幸、河合香里、石橋みなか、勝野雅央、渡辺宏久、宮坂知宏、祖父江元
  • 学会等名: 第13回 臨床ストレス応答学会大会 小樽
  • 招待講演
• [学会発表] 日常診療における難治性疾患への対応とピットフォール (2018)
  • 著者名/発表者名: 祖父江 元
  • 学会等名: 第115回日本内科学会講演会 京都
  • 招待講演
• [学会発表] FTLD/ALSの神経回路病態解明に基づく革新的診断治療開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 祖父江 元
  • 学会等名: 平成30年度第一回 革新脳臨床研究G分科会 東京
• [学会発表] レジストリー・コホート研究が目指すもの - 病態解明・創薬に向けて (2018)
  • 著者名/発表者名: 祖父江 元
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術集会 シンポジウム 札幌
  • 招待講演
• [学会発表] 神経変性疾患のdisease-modifying therapyの開発に向けて (2018)
  • 著者名/発表者名: 祖父江 元
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術集会 イブニングセミナー 札幌
  • 招待講演
• [学会発表] 前頭側頭型認知症の分子標的治療薬・バイオマーカー開発によるdisease-modifying therapyへの展開 (2018)
  • 著者名/発表者名: 祖父江 元
  • 学会等名: 融合脳・認知症チーム第5回分科会 東京
• [学会発表] FTLDの病態解明とそれに基づくタウisoformを標的とした核酸治療薬の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 祖父江 元
  • 学会等名: 新学術領域（研究提案型）脳タンパク質老化と認知症制御 第8回班会議・第4回リトリート 東京
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症患者のレジストリ構築：創薬促進に向けて (2018)
  • 著者名/発表者名: 祖父江 元
  • 学会等名: AMEDクリニカル・イノベーション・ネットワーク推進支援事業公開シンポジウム 東京
• [学会発表] 神経変性疾患のdisease-modifying therapyの開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 祖父江 元
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会 特別教育講演 神戸
  • 招待講演
• [学会発表] 運動ニューロン疾患の病態と治療 球脊髄性筋萎縮症（SBMA）に筋萎縮性硬化症（ALS）について (2018)
  • 著者名/発表者名: 祖父江 元
  • 学会等名: 第14回日本神経筋摂食嚥下栄養研究会 名古屋
  • 招待講演
• [学会発表] 大規模臨床、ゲノム、不死化細胞リソースを基盤としたオミックス解析による孤発性ALS治療法開発研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 祖父江 元
  • 学会等名: AMED難治性疾患実用化研究事業成果報告会 東京
• [学会発表] 機能的MRIで見えるこれから見なければいけない脳機能 (2018)
  • 著者名/発表者名: 祖父江元、渡辺宏久、勝野雅央
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 新しい手法によるレヴィ小体病の画像解析 レヴィ小体病の機能的結合性（functional connectivity）解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 祖父江元、渡辺宏久、勝野雅央
  • 学会等名: 第12回パーキンソン病運動障害疾患コングレス
  • 招待講演
• [学会発表] JaCALS Registry Based Therapeutic Research in ALS (2018)
  • 著者名/発表者名: 祖父江 元
  • 学会等名: International Meeting of Pan-Asian Consortium for Treatment and Research in ALS (PACTALS), Seoul,
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Involvement of cerebello-cerebral functional networks and cognitive decline in multiple system atrophy (2018)
  • 著者名/発表者名: 祖父江元、渡辺宏久
  • 学会等名: 75th fujihara Seminar, Tokyo
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Brain network reorganization in aging and dementia (2018)
  • 著者名/発表者名: 祖父江元、渡辺宏久、バガリナオ エピファニオ、前澤聡、森大輔、長縄慎二
  • 学会等名: BrainConnects 2018, 2018, Singapore
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Role of cerebellar atrophy on cognitive-related functional connectivity in multiple system atrophy (2018)
  • 著者名/発表者名: 祖父江元、渡辺宏久、川畑和也、原一洋、大嶽れい子、バガリナオ エピファニオ、加藤隼康、小倉礼、桝田道人、横井孝政、勝野雅央
  • 学会等名: The 6th International Multiple System Atrophy Congress, 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Alterations of brain connectivity in healthy aging and early dementia: Results from the Nagoya BMRC cohort study (2018)
  • 著者名/発表者名: 祖父江元、渡辺宏久、バガリナオ エピファニオ、前澤聡、森大輔、礒田治夫、長縄慎二
  • 学会等名: 3rd Scientific Meeting of ISMRM Japanese Chapter
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 脳タンパク質と認知症制御
  • URL: http://www.protein-dementia.jp
• [産業財産権] タウのスプライシングを制御するアンチセンスオリゴヌクレオチド及びその用途 (2018)
  • 発明者名: 祖父江元、石垣診祐、佐橋健太郎、遠藤邦幸、閨正博、藤原健志、他
  • 権利者名: 名古屋大学、神戸天然物化学㈱
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: C20170255JP#P01
• [産業財産権] TDP-43の発現量を調節するアンチセンスオリゴヌクレオチド及びその用途 (2018)
  • 発明者名: 祖父江元、石垣診祐、佐橋健太郎、永井義隆、前田和宏、武内敏秀、他
  • 権利者名: 名古屋大学、大阪大学、神戸天然物化学㈱
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2018/025792
  • 外国