蛋白特異的PETイメージングによる神経回路破綻機序の解明

2015 年度 実績報告書

• 研究領域: 脳タンパク質老化と認知症制御
• 研究課題/領域番号: 26117003
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 谷内 一彦 東北大学, 医学系研究科, 教授 (50192787)
• 研究分担者: 田代 学 東北大学, サイクロトロンRIセンター, 教授 (00333477)
• 研究期間 (年度): 2014-07-10 – 2019-03-31
• キーワード: 老化 / 脳神経疾患 / 認知症 / トランスレーショナルリサーチ / イメージング

研究実績の概要

我々はタウ蛋白蓄積と神経変性、脳機能障害との関連性を明らかにするため、独自に開発したタウPET プローブ[18F]THK-5351を用いて健常高齢者や各種神経変性疾患の患者を対象とした臨床研究を実施した。ADではタウ病変好発部位に一致した[18F]THK-5351の集積を認め、軽度認知障害（MCI）から認知症へと進行するにつれて、[18F]THK-5351の集積量が上昇し、側頭葉下部から頭頂葉や前頭葉などの他の皮質へと集積範囲が拡大する傾向を認めた。ADの非典型例とされる後部皮質萎縮症の症例では、外側後頭―頭頂領域におけるTHK-5351集積が顕著であり、記憶障害を主体とする典型的AD症例とは集積パターンが異なっていた。大脳皮質におけるTHK-5351の集積分布は脳萎縮の分布ともよく一致し、特に脳萎縮に左右差のみられる症例では萎縮の優位側でTHK-5351の集積を顕著に認めた。またアミロイドPET陰性の認知症患者においても、側頭葉の萎縮部位に一致した[18F]THK-5351集積を確認した。進行性核上性麻痺、皮質基底核症候群（CBS）における病変検出性能についても検討を行ったところ、タウ病変好発部位で顕著な[18F]THK-5351集積を認めた。特にCBS症例ではトレーサー集積の左右差が目立ち、淡蒼球症状優位側の対側の中心前回付近で高度な[18F]THK-5351集積を観察したことから、トレーサー集積によって反映されるタウ病変の局在が臨床症候に強い影響をもたらすことが示唆された。上記臨床研究と並行して、αシヌクレイン蛋白を検出するための新しいPETプローブ候補化合物の探索も昨年度に引き続き実施し、パーキンソン病患者脳切片におけるレビー小体を明瞭に染色する低分子化合物を見出した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度は、前年度に引き続き申請者が独自に開発した改良型タウPETプローブ[18F]THK-5351を用いて健常高齢者や各種神経変性疾患の患者を対象とした臨床研究を実施した。当初の計画通り、本年度はアルツハイマー患者だけでなく非アルツハイマー病である進行性核上性麻痺、皮質基底核症候群も対象として各種PET検査を施行し、ADとは異なる特徴的な集積が認められ、期待通りの結果が得られている。
α-シヌクレイン、TDP-43を標的としたPETプローブの開発は、スクリーニングの評価系の構築は完了し、候補化合物の探索が進行中であり、病変に対する結合性を有し、脳血液脳関門透過性を有する候補化合物が見出されており、当初の計画通りプローブ開発作業が進行中である。

今後の研究の推進方策

来年度以降も、[18F]THK-5351と[11C]PiBを用いてタウ蛋白質、βアミロイドの脳内蓄積量の評価を進める。これまでに検査を実施済の被験者において、フォローアップ検査を実施し、タウ蛋白質、βアミロイドの経時変化および相互作用を調べる予定である。また、αシヌクレイン、TDP-43に対して結合親和性を有するPETプローブ化合物について標識化合物を合成し、オートラジオグラフィーによる結合選択性評価、体内動態など詳細評価を行っていく予定である。

研究成果

• [国際共同研究] メルボルン大学(オーストラリア)
  • 国名: オーストラリア
  • 外国機関名: メルボルン大学
• [国際共同研究] ハバナ大学(キューバ)
  • 国名: キューバ
  • 外国機関名: ハバナ大学
• [雑誌論文] microPET Imaging of Tau Pathology with [18F]THK5117 in two Transgenic Mouse Models. (2016)
  • 著者名/発表者名: Brendel M, Jaworska A, Probst F, Overhoff F, Korzhova V, Lindner S, Carlsen J, Bartenstein P, Harada R, Kudo Y, Haass C, van Leuven F, Okamura N, Herms J, Rominger A.
  • 雑誌名: Journal of Nuclear Medicine 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.296/jnumed.115.163493.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Advances in the development of tau PET radiotracers and their clinical applications. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okamura N, Harada R, Furukawa K, Furumoto S, Tago T, Yanai K, Arai H, Kudo Y.
  • 雑誌名: Ageing Research Reviews 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.arr.2015.12.010.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Introduction and overview of the special issue "Brain imaging and aging": The new era of neuroimaging in aging research. (2016)
  • 著者名/発表者名: Furukawa K, Ishiki A, Tomita N, Onaka Y, Saito H, Nakamichi T, Hara K, Kusano Y, Ebara M, Arata Y, Sakota M, Miyazawa I, Totsune T, Okinaga S, Okamura N, Kudo Y, Arai H
  • 雑誌名: Ageing Research Reviews 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.arr.2016.02.005.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characteristics of Tau and Its Ligands in PET Imaging. (2016)
  • 著者名/発表者名: Harada R, Okamura N, Furumoto S, Tago T, Yanai K, Arai H, Kudo Y
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 6(1) ページ: 1-15
  • DOI: 10.3390/biom6010007.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Synthesis and characterization of 18F-interleukin-8 using a cell-free translation system and 18F-fluoro-L-proline (2016)
  • 著者名/発表者名: Harada R, Furumoto S, Yoshikawa T, Ishikawa Y, Shibuya K, Okamura N, Ishiwata K, Iwata R, Yanai K.
  • 雑誌名: Journal of Nuclear Medicine 巻: 57(4) ページ: 634-639
  • DOI: 10.2967/jnumed.115.162602.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure-Activity Relationship of 2-Arylquinolines as PET Imaging Tracers for Tau Pathology in Alzheimer's Disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tago T, Furumoto S, Okamura N, Harada R, Adachi H, Ishikawa Y, Yanai K, Iwata R, Kudo Y.
  • 雑誌名: Journal of Nuclear Medicine 巻: 57(4) ページ: 608-614
  • DOI: 10.2967/jnumed.115.166652.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 18F-THK5351: A Novel PET Radiotracer for Imaging Neurofibrillary Pathology in Alzheimer's Disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Harada R, Okamura N, Furumoto S, Furukawa K, Ishiki A, Tomita N, Tago T, Hiraoka K, Watanuki S, Shidahara M, Miyake M, Ishikawa Y, Matsuda R, Inami A, Yoshikawa T, Funaki Y, Iwata R, Tashiro M, Yanai K, Arai H, Kudo Y.
  • 雑誌名: Journal of Nuclear Medicine 巻: 57(2) ページ: 208-214
  • DOI: 10.2967/jnumed.115.164848.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Preclinical Evaluation of [18F]THK-5105 Enantiomers: Effects of Chirality on Its Effectiveness as a Tau Imaging Radiotracer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tago T, Furumoto S, Okamura N, Harada R, Adachi H, Ishikawa Y, Yanai K, Iwata R, Kudo Y.
  • 雑誌名: Molecular Imaging and Biology 巻: 18 ページ: 258-266
  • DOI: 10.1007/s11307-015-0879-8.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tau imaging in the study of ageing, Alzheimer's disease, and other neurodegenerative conditions. (2016)
  • 著者名/発表者名: Villemagne VL, Okamura N.
  • 雑誌名: Current Opinion in Neurology 巻: 36 ページ: 43-51
  • DOI: 10.1016/j.conb.2015.09.002.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Longitudinal Assessment of Tau Pathology in Patients with Alzheimer's Disease Using [18F]THK-5117 Positron Emission Tomography. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishiki A, Okamura N, Furukawa K, Furumoto S, Harada R, Tomita N, Hiraoka K, Watanuki S, Ishikawa Y, Tago T, Funaki Y, Iwata R, Tashiro M, Yanai K, Kudo Y, Arai H.
  • 雑誌名: Plos One 巻: 10(10) ページ: e0140311
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0140311.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Amyloid deposits and response to shunt surgery in idiopathic normal-pressure hydrocephalus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka K, Narita W, Kikuchi H, Baba T, Kanno S, Iizuka O, Tashiro M, Furumoto S, Okamura N, Furukawa K, Arai H, Iwata R, Mori E, Yanai K
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 巻: 356(1-2) ページ: 124-128
  • DOI: 10.1016/j.jns.2015.06.029.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quantitative kinetic analysis of PET amyloid imaging agents [11C]BF227 and [18F]FACT in human brain. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shidahara M, Watabe H, Tashiro M, Okamura N, Furumoto S, Watanuki S, Furukawa K, Arakawa Y, Funaki Y, Iwata R, Gonda K, Kudo Y, Arai H, Ishiwata K, Yanai K.
  • 雑誌名: Nuclear Medicine and Biology 巻: 42(9) ページ: 734-744
  • DOI: 10.1016/j.nucmedbio.2015.05.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Visualization of regional tau deposits using 3H-THK5117 in Alzheimer brain tissue (2015)
  • 著者名/発表者名: Lemoine L, Saint-Aubert L, Marutle A, Antoni G, Eriksson JP, Ghetti B, Okamura N, Nennesmo I, Gillberg PG, Nordberg A
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica Communications 巻: 3 ページ: 40
  • DOI: 10.1186/s40478-015-0220-4
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] [18F]THK-5117 PET for assessing neurofibrillary pathology in Alzheimer's disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Harada R, Okamura N, Furumoto S, Furukawa K, Ishiki A, Tomita N, Hiraoka K, Watanuki S, Shidahara M, Miyake M, Ishikawa Y, Matsuda R, Inami A, Yoshikawa T, Tago T, Funaki Y, Iwata R, Tashiro M, Yanai K, Arai H, Kudo Y
  • 雑誌名: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging 巻: 42 ページ: 1052-1061
  • DOI: 10.1007/s00259-015-3035-4.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Tau imaging. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okamura N
  • 学会等名: AONeuro Symposium - Neurotrauma
  • 発表場所: 仙台市立病院講堂（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2016-02-28
  • 招待講演
• [学会発表] Tau PET Imaging. Current status and future directions. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okamura N.
  • 学会等名: Mind Brain Conference "From Molecules to the Universe: Advancing Biomedical Sciences and Engineering"
  • 発表場所: グランドホテル浜松（静岡県・浜松市）
  • 年月日: 2016-02-24
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Distinct patterns of [18F]THK-5351 retention in AD and non-AD tauopathies. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okamura N, Kikuchi A, Furukawa K, Ishiki A, Harada R, Hasegawa T, Takeda A, Furumoto S, Iwata R, Tashiro M, Yanai K, Aoki M, Arai H, Kudo Y.
  • 学会等名: The 10th Human Amyloid Imaging (HAI) meeting
  • 発表場所: Miami, USA
  • 年月日: 2016-01-13 – 2016-01-15
  • 国際学会
• [学会発表] Metabolite analysis of tau PET tracer [18F]THK-5351. (2016)
  • 著者名/発表者名: Harada R, Okamura N, Furumoto S, Tago T, Furukawa K, Ishiki A, Iwata R, Tashiro M, Arai H, Yanai K, Kudo Y.
  • 学会等名: The 10th Human Amyloid Imaging (HAI) meeting
  • 発表場所: Miami, USA
  • 年月日: 2016-01-13 – 2016-01-15
  • 国際学会
• [学会発表] Experience with Tau PET (2015)
  • 著者名/発表者名: Okamura N
  • 学会等名: Busan Paik Hospital Neurodegenerative Disease Symposium
  • 発表場所: Busan, South Korea
  • 年月日: 2015-11-27
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Tau PET imaging with THK tau tracers. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okamura N.
  • 学会等名: 2015 IPA 17th International Congress
  • 発表場所: Berlin, Germany
  • 年月日: 2015-10-15
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Molecular PET imaging of tau pathology in Alzheimer disease using THK tracers (2015)
  • 著者名/発表者名: Yanai K, Okamura N
  • 学会等名: 1st International Symposium of Brain Protein Aging and Dementia Control
  • 発表場所: 野依記念ホール（愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-10
  • 国際学会
• [学会発表] PET imaging of misfolded proteins in Alzheimer’s disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okamura N.
  • 学会等名: Tohoku Forum for Creativity: Frontier of Brain Science Satellite Symposium “Neuroimaging and its impact on our lives”
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2015-07-28
  • 招待講演
• [学会発表] Validation of the binding specificity of tau PET tracer [18F]THK-5351 on postmortem human brain samples. (2015)
  • 著者名/発表者名: Harada R, Okamura N, Furumoto S, Ishiki A, Furukawa K, Tomita N, Tago T, Iwata R, Yanai K, Arai H, Kudo Y
  • 学会等名: AAIC 2015
  • 発表場所: Washington D.C., USA
  • 年月日: 2015-07-22
  • 国際学会
• [学会発表] Distribution of tau pathology in the patients with mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease measured with [18F]THK-5351 PET. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okamura N, Furumoto S, Furukawa K, Ishiki A, Tomita N, Harada R, Tashiro M, Yanai K, Arai H, Kudo Y.
  • 学会等名: AAIC2015
  • 発表場所: Washington D.C., USA
  • 年月日: 2015-07-22
  • 国際学会
• [学会発表] PET imaging of tau pathology in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease with [18F]THK-5351. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okamura N, Furumoto S, Furukawa K, Ishiki A, Harada R, Iwata R, Tashiro M, Yanai K, Arai H, Kudo Y.
  • 学会等名: SNMMI 2015 Annual Meeting
  • 発表場所: Baltimore, USA
  • 年月日: 2015-06-08
  • 国際学会
• [学会発表] Tau imaging in dementia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okamura N.
  • 学会等名: Molecular Imaging of Dementia: Beyond Amyloid PET, SNMMI 2015 Annual Meeting,
  • 発表場所: Baltimore, USA
  • 年月日: 2015-06-06
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Preclinical characterization of [18F]THK-5117 enantiomers as a PET tau probe for tau pathology in Alzheimer’s disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Tago T., Furumoto S., Okamura N., Harada R., Adachi H., Ishikawa Y., Yanai Y., Iwata R., Kudo Y.
  • 学会等名: 21st International Symposium on Radiopharmaceutical Sciences
  • 発表場所: Columbia, USA
  • 年月日: 2015-05-23 – 2015-05-26
  • 国際学会