蛋白特異的PETイメージングによる神経回路破綻機序の解明

2016 年度 実績報告書

• 研究領域: 脳タンパク質老化と認知症制御
• 研究課題/領域番号: 26117003
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 谷内 一彦 東北大学, 医学系研究科, 教授 (50192787)
• 研究分担者: 田代 学 東北大学, サイクロトロン・ラジオアイソトープセンター, 教授 (00333477)
• 研究期間 (年度): 2014-07-10 – 2019-03-31
• キーワード: 老化 / 脳神経疾患 / 認知症 / トランスレーショナルリサーチ / イメージング

研究実績の概要

タウ蛋白蓄積が神経変性に及ぼす影響を明らかにする目的で、神経変性疾患の患者を対象とした縦断的臨床研究を実施した。最初に4名の被検者において、[18F]THK-5351 PET検査を短期間で2度実施することによって、計測値の再現性を確認した。続いて、昨年度までにPET検査を実施済の被検者（アルツハイマー病（AD）患者10名、軽度認知障害（MCI）5名、健常認知機能の高齢者7名、皮質基底核症候群（CBS）患者5名）において2回目のPET計測を実施し、脳各領域における集積量の年間変化率を算出した。MCI群では海馬傍回における[18F]THK-5351集積量の年間変化率（＋2.2％）が上昇していたものの、大脳皮質領域における集積量変化は軽微であった。AD患者群ではMMSEスコア20点未満の中等度進行群で大脳皮質における[18F]THK-5351集積上昇（平均＋2～3%／年）が認められた。一方、5名のCBS患者では、中心前回付近での集積上昇（平均＋5%／年）が顕著であり、AD患者とは集積変化部位が異なることから、疾患特異的な病理変化を検出できていることが強く示唆された。生前の画像所見と病理所見との対応を検討するため、[18F]THK-5351 PETを実施したAD患者1名において病理解剖を実施した。その結果、大脳皮質における[18F]THK-5351局所集積量がPHF-tau濃度と高い相関を示すことが確認された。さらに[18F]THK-5351集積量はMAO-B濃度とも相関することから、タウ病理像に共局在するアストロサイトの増殖も併せて反映している可能性が考えられた。昨年度に引き続き、αシヌクレイン検出用プローブのスクリーニングを実施した。レビー小体型認知症患者の剖検脳において、レビー小体を明瞭に染色する化合物を複数見出した。スクリーニングで同定された化合物の最適化を実施中である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度は、前年度に引き続き[18F]THK-5351を用いて健常高齢者やアルツハイマー病患者に加えて非アルツハイマー病である進行性核上性麻痺、皮質基底核症候群を対象とした縦断的臨床研究を実施し、期待通りの結果が得られている。
また、画像病理相関症例により[18F]THK-5351の局所集積量とPHF-タウの量との間に高い相関を示すことが確認され、off-target bindingを明らかにすることができた。
α-シヌクレイン、TDP-43を標的としたPETプローブの開発は、スクリーニングの評価系の構築は完了し、候補化合物の探索が進行中であり、病変に対する結合性を有し、脳血液脳関門透過性を有する候補化合物が見出されており、当初の計画通りプローブ開発作業が進行中である。

今後の研究の推進方策

来年度以降も、[18F]THK-5351と[11C]PiBを用いてタウ蛋白質、βアミロイドの脳内蓄積量の評価を進める。これまでに検査を実施済の非アルツハイマー病被験者においても、フォローアップ検査を実施し、タウ蛋白質、βアミロイド、脳萎縮の経時変化および相互作用を調べる予定である。また、PET画像病理相関についてもさらに検討を進める。αシヌクレイン、TDP-43に対して結合親和性を有するPETプローブ化合物について標識化合物を合成し、オートラジオグラフィーによる結合選択性評価、体内動態など詳細評価を行っていく予定である。

研究成果

• [国際共同研究] メルボルン大学(オーストラリア)
  • 国名: オーストラリア
  • 外国機関名: メルボルン大学
• [国際共同研究] ハバナ大学(キューバ)
  • 国名: キューバ
  • 外国機関名: ハバナ大学
• [国際共同研究] ガチョン大学(韓国)
  • 国名: 韓国
  • 外国機関名: ガチョン大学
• [雑誌論文] Monoamine oxidase B inhibitor, selegiline, reduces 18F-THK5351 uptake in the human brain. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ng KP, Pascoal TA, Mathotaarachchi S, Therriault J, Kang MS, Shin M, Guiot MC, Guo Q, Harada R, Comley RA, Massarweh G, Soucy JP, Okamura N, Gauthier S, Rosa-Neto P.
  • 雑誌名: Alzheimers Res Ther. 巻: 9:25 ページ: -
  • DOI: 10.1186/s13195-017-0253-y.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Biodistribution and radiation dosimetry for the tau tracer 18F-THK-5351 in healthy human subjects. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hsiao IT, Lin KJ, Huang KL, Huang CC, Chen HS, Wey SP, Yen TC, Okamura N, Hsu JL.
  • 雑誌名: J Nucl Med. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.2967/jnumed.116.189126.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] CSF clearance in Alzheimer Disease measured with dynamic PET. (2017)
  • 著者名/発表者名: de Leon MJ, Li Y, Okamura N, Tsui WH, Saint Louis LA, Glodzik L, Osorio RS, Fortea J, Butler T, Pirraglia E, Fossati S, Kim HJ, Carare RO, Nedergaard M, Benveniste H, Rusinek H.
  • 雑誌名: J Nucl Med. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.2967/jnumed.116.187211.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Brain imaging: Applications of tau PET imaging. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okamura N, Yanai K.
  • 雑誌名: Nat Rev Neurol. 巻: 13 ページ: 197-198
  • DOI: 10.1038/nrneurol.2017.38.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Prediction of the clinical standardized uptake value ratio in amyloid PET imaging using a biomathematical modeling approach towards the efficient development of a radioligand. (2017)
  • 著者名/発表者名: Arakawa Y, Nai Y, Shidahara M, Furumoto S, Seki C, Okamura N, Tashiro M, Kudo Y, Yanai K, Gonda K, Watabe H.
  • 雑誌名: J Nucl Med. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.2967/jnumed.116.183566.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A report of the automated radiosynthesis of the tau PET radiopharmaceutical, [18F]-THK-5351. (2017)
  • 著者名/発表者名: Neelamegam R, Yokell DL, Rice PA, Furumoto S, Kudo Y, Okamura N, El Fakhri G.
  • 雑誌名: J Labelled Comp Radiopharm. 巻: 60 ページ: 140-146
  • DOI: 10.1002/jlcr.3482.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] In vivo comparison of tau radioligands 18F-THK-5351 and 18F-THK-5317. (2017)
  • 著者名/発表者名: Betthauser T, Lao PJ, Murali D, Barnhart TE, Furumoto S, Okamura N, Stone CK, Johnson SC, Christian BT.
  • 雑誌名: J Nucl Med. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.2967/jnumed.116.182980
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Tau imaging with [18F]THK-5351 in progressive supranuclear palsy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishiki A, Harada R, Okamura N, Tomita N, Rowe CC, Villemagne VL, Yanai K, Kudo Y, Arai H, Furumoto S, Tashiro M, Furukawa K.
  • 雑誌名: Eur J Neurol. 巻: 24 ページ: 130-136
  • DOI: 10.1111/ene.13164
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 18F-Labeled 2-arylquinoline derivatives for tau imaging: chemical, radiochemical, biological and clinical features. (2017)
  • 著者名/発表者名: Furumoto S, Tago T, Harada R, Kudo Y, Okamura N.
  • 雑誌名: Curr Alzheimer Res. 巻: 14 ページ: 178-185
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Development of [11C]/[3H]THK-5351 - A potential novel carbon-11 tau imaging PET radioligand. (2016)
  • 著者名/発表者名: Stepanov V, Svedberg M, Jia Z, Krasikova R, Lemoine L, Okamura N, Furumoto S, Mitsios N, Mulder J, Langstrom B, Nordberg A, Halldin C.
  • 雑誌名: Nucl Med Biol. 巻: 46 ページ: 50-53
  • DOI: 10.1016/j.nucmedbio.2016.12.004
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] In vivo visualization of tau deposits in corticobasal syndrome by 18F-THK5351 PET. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi A, Okamura N, Hasegawa T, Harada R, Watanuki S, Funaki Y, Hiraoka K, Baba T, Sugeno N, Oshima R, Yoshida S, Kobayashi J, Ezura M, Kobayashi M, Tano O, Mugikura S, Iwata R, Ishiki A, Furukawa K, Arai H, Furumoto S, Tashiro M, Yanai K, Kudo Y, Takeda A, Aoki M.
  • 雑誌名: Neurology. 巻: 87 ページ: 2309-2316
  • DOI: 10.1212/WNL.0000000000003375
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Applied multimodal diagnostics in a case of presenile dementia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Schonecker S, Brendel M, Huber M, Vollmar C, Huppertz HJ, Teipel S, Okamura N, Levin J, Rominger A, Danek A.
  • 雑誌名: BMC Neurol. 巻: 16 ページ: 131
  • DOI: 10.1186/s12883-016-0647-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Untangling tau imaging. (2016)
  • 著者名/発表者名: Villemagne VL, Okamura N, Rowe CC.
  • 雑誌名: Alzheimers Dement (Amst) 巻: 4 ページ: 39-42
  • DOI: 10.1016/j.dadm.2016.05.001
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Characterization of the radiolabeled metabolite of tau PET tracer 18F-THK5351. (2016)
  • 著者名/発表者名: Harada R, Furumoto S, Tago T, Furukawa K, Ishiki A, Tomita N, Iwata R, Tashiro M, Arai H, Yanai K, Kudo Y, Okamura N.
  • 雑誌名: Eur J Nucl Med Mol Imaging. 巻: 43 ページ: 2211-2218
  • DOI: 10.1007/s00259-016-3453-y
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dynamic PET measures of tau accumulation in cognitively normal older adults and Alzheimer's disease patients measured using [18F]THK-5351. (2016)
  • 著者名/発表者名: Lockhart SN, Baker SL, Okamura N, Furukawa K, Ishiki A, Furumoto S, Tashiro M, Yanai K, Arai H, Kudo Y, Harada R, Tomita N, Hiraoka K, Watanuki S, Jagust WJ.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 11 ページ: -
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0158460
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] タウイメージングの現状と将来展望． (2016)
  • 著者名/発表者名: 岡村信行，古川勝敏．
  • 雑誌名: 臨床放射線 巻: 61 ページ: 1635-1640
• [雑誌論文] 18F-THK5351 PETによるタウイメージング (2016)
  • 著者名/発表者名: 原田龍一、岡村信行
  • 雑誌名: JSMI Report 巻: 10 ページ: 12-14
• [雑誌論文] 認知症鑑別診断へのタウイメージングの応用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 岡村信行，石木愛子，古川勝敏．
  • 雑誌名: 老年精神医学雑誌 巻: 27 ページ: 957-962
• [雑誌論文] タウPETによるアルツハイマー病の評価 (2016)
  • 著者名/発表者名: 岡村信行，原田龍一
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 257 ページ: 489-493
• [雑誌論文] アルツハイマー病の最新診断法 (2016)
  • 著者名/発表者名: 岡村信行
  • 雑誌名: Isotope News 巻: 747 ページ: 28-29
• [雑誌論文] タウイメージングプローブの開発と臨床応用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 岡村信行
  • 雑誌名: 山形ニューロサイエンス・医工学研究会会誌 巻: 16 ページ: 1-4
• [雑誌論文] 病的タンパク質の可視化から見た認知症 (2016)
  • 著者名/発表者名: 岡村信行
  • 雑誌名: Bio Clinica 巻: 31 ページ: 28-32
• [学会発表] Novel tracer development and potential application for movement disorders. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okamura N
  • 学会等名: 3rd Taiwan International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders
  • 発表場所: Taipei, Taiwan
  • 年月日: 2017-03-19 – 2017-03-19
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] CHARACTERIZATION OF 18F-BF227 IN A MOUSE MODEL VIA STEREOTAXIC INJECTION OF α-SYNUCLEIN AGGREGATES (2017)
  • 著者名/発表者名: Michael E.J. Stouthandel, Ryuichi Harada, Yoshimi Hayakawa, Takeo Yoshikawa, Shozo Furumoto, Yukitsuka Kudo, Nobuyuki, Okamura, Kazuhiko Yanai
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会
  • 発表場所: 長崎新聞文化ホール(長崎）
  • 年月日: 2017-03-16 – 2017-03-16
• [学会発表] 時間分解蛍光法用ランタニド錯体標識βシートリガンドの開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 原田龍一、岡村信行、古本祥三、吉川雄朗、工藤幸司、谷内一彦
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会
  • 発表場所: 長崎新聞文化ホール(長崎）
  • 年月日: 2017-03-16 – 2017-03-16
• [学会発表] 認知症のPETイメージング (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡村信行
  • 学会等名: 日本神経学会東北地方会
  • 発表場所: フォレスト仙台 (仙台）
  • 年月日: 2017-03-11 – 2017-03-11
  • 招待講演
• [学会発表] アミロイド / タウ PET 基礎から最新のトピックスまで (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡村信行
  • 学会等名: 第46回日本神経放射線学会
  • 発表場所: ソラシティカンファレンスセンター(東京)
  • 年月日: 2017-02-19 – 2017-02-19
  • 招待講演
• [学会発表] 認知症のPET分子イメージング：最近の進歩 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡村信行
  • 学会等名: 第7回山口Brain Imaging
  • 発表場所: ANAクラウンプラザホテル宇部（宇部）
  • 年月日: 2017-02-16 – 2017-02-16
  • 招待講演
• [学会発表] タウイメージングの現状と課題 (2017)
  • 著者名/発表者名: 原田龍一
  • 学会等名: 第4回東北認知症画像診断研究会
  • 発表場所: アークホテル仙台青葉通り（仙台）
  • 年月日: 2017-02-04 – 2017-02-04
  • 招待講演
• [学会発表] Characterizing the “off-target” binding of 18F-THK5351 in Alzheimer’s disease: correlation between ante-mortem and post-mortem findings. (2017)
  • 著者名/発表者名: Harada R, Ishiki A, Furumoto S, Furukawa K, Tashiro M, Arai H, YanaiK, Kudo Y, Okamura N
  • 学会等名: 11th Human Amyloid Imaging
  • 発表場所: Miami, USA
  • 年月日: 2017-01-11 – 2017-01-13
  • 国際学会
• [学会発表] Longitudinal analysis of [18F]THK5351 tau PET images in patients with Alzheimer’s disease and corticobasal syndrome (2016)
  • 著者名/発表者名: kamura N, Harada R, Ishiki A, Furukawa K, Kikuchi A, Hasegawa T, Aoki M, Furumoto S, Tashiro M, Yanai K, Arai H, Kudo Y
  • 学会等名: CTAD 2016
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2016-12-10 – 2016-12-10
  • 国際学会
• [学会発表] タウPETプローブの開発研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 原田龍一
  • 学会等名: 第5回物理・分析系若手研究者セミナー
  • 発表場所: 東北医科薬科大学 （仙台）
  • 年月日: 2016-12-03 – 2016-12-03
  • 招待講演
• [学会発表] タウPETイメージングの現状と可能性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 岡村信行、原田龍一
  • 学会等名: 第35回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京）
  • 年月日: 2016-12-02 – 2016-12-02
  • 招待講演
• [学会発表] 認知症患者における神経原線維変化の画像化に関する研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 岡村信行
  • 学会等名: 第35回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京）
  • 年月日: 2016-12-01 – 2016-12-01
  • 招待講演
• [学会発表] Impact of tau PET on dementia research (2016)
  • 著者名/発表者名: 岡村信行
  • 学会等名: 第56回日本核医学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • 年月日: 2016-11-05 – 2016-11-05
  • 招待講演
• [学会発表] Novel PET Probes for Imaging of Tau in Alzheimer’s Disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okamura N
  • 学会等名: Symposium of Medical Imaging, PET/MR and Molecular Images
  • 発表場所: Taipei, Taiwan
  • 年月日: 2016-10-29 – 2016-10-29
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Development of THK tau tracers. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okamura N.
  • 学会等名: Tau PET Futures Meeting
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2016-10-13 – 2016-10-23
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 東北大学におけるタウPETプローブの基礎開発について (2016)
  • 著者名/発表者名: 原田龍一
  • 学会等名: 第6回日本認知症予防学会
  • 発表場所: 東北大学（仙台）
  • 年月日: 2016-09-24 – 2016-09-24
• [学会発表] タウPETトレーサーによる診断マーカー開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 原田龍一
  • 学会等名: 2016タウ研究ミーティング
  • 発表場所: 学習院大学（東京）
  • 年月日: 2016-08-26 – 2016-08-26
  • 招待講演
• [学会発表] [F-18]THK5351 retention is associated with the progression of brain atrophy in patients with Alzheimer’s disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okamura N, Ishiki A, Furukawa K, Harada R, Tomita N, Furumoto S, Tashiro M, Yanai K, Arai H, Kudo Y.
  • 学会等名: AAIC2016
  • 発表場所: Toronto, Canada
  • 年月日: 2016-07-22 – 2016-07-28
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of wavelength-dependent compounds for imaging Lewy pathology (2016)
  • 著者名/発表者名: Harada R, Okamura N, Furumoto S, Iwata R, Arai H, Yanai K, Kudo Y
  • 学会等名: AAIC2016
  • 発表場所: Toronto, Canada
  • 年月日: 2016-07-22 – 2016-07-28
  • 国際学会
• [学会発表] アルツハイマー病の分子イメージング (2016)
  • 著者名/発表者名: 岡村信行、長沼史登、中村正帆
  • 学会等名: 第32回日本DDS学会学術集会
  • 発表場所: 静岡県コンベンションアーツセンター（静岡）
  • 年月日: 2016-06-30 – 2016-06-30
  • 招待講演
• [学会発表] 認知症におけるタウPETイメージング (2016)
  • 著者名/発表者名: 岡村信行
  • 学会等名: 第12回認知症ファイヤーカンファレンス
  • 発表場所: 大手町サンケイプラザ(東京)
  • 年月日: 2016-06-18 – 2016-06-18
  • 招待講演
• [学会発表] Recent clinical studies with THK tau tracers. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okamura N
  • 学会等名: SNMMI 2016 Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2016-06-13 – 2016-06-13
  • 国際学会
• [学会発表] アルツハイマー病のPET診断 (2016)
  • 著者名/発表者名: 岡村信行
  • 学会等名: 第11回日本分子イメージング学会総会・学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（神戸）
  • 年月日: 2016-05-28 – 2016-05-28
  • 招待講演
• [学会発表] タウPETイメージングの現状と可能性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 岡村信行
  • 学会等名: 畿大学認知症Core研究 第1回シンポジウム
  • 発表場所: 近畿大学医学部付属病院 (大阪）
  • 年月日: 2016-04-02 – 2016-04-02
  • 招待講演
• [産業財産権] MONOAMINE OXIDASE B BINDERS (2016)
  • 発明者名: 古本祥三、工藤幸司、岡村信行、原田龍一
  • 権利者名: 古本祥三、工藤幸司、岡村信行、原田龍一
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/EP2016/081704
  • 出願年月日: 2016-12-18
  • 外国