蛋白特異的PETイメージングによる神経回路破綻機序の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究領域: 脳タンパク質老化と認知症制御
• 研究課題/領域番号: 26117003
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 谷内 一彦 東北大学, 医学系研究科, 教授 (50192787)
• 研究分担者: 田代 学 東北大学, サイクロトロン・ラジオアイソトープセンター, 教授 (00333477)
• 研究期間 (年度): 2014-07-10 – 2019-03-31
• キーワード: 老化 / 脳神経疾患 / 認知症 / トランスレーショナルリサーチ / イメージング

研究実績の概要

アルツハイマー病以外のタウオパチー疾患においても[18F]THK-5351 の高集積がみられることがこれまでのPET研究で明らかにされてきた。そこでTHK-5351の結合標的を明らかにする目的で、[18F]THK-5351 PETの生前の画像所見と病理所見との対応を検討した。[18F]THK-5351 PETを実施した臨床的に進行性核上性麻痺(PSP)、進行性非流暢性失語(PNFA)と診断された患者2名において病理解剖を実施した。その結果、両症例とも病理診断はPSPであった。[18F]THK-5351局所集積量は、不溶性タウの濃度と有意な相関が見られるものの、MAO-B, GFAPとも高い相関を示すことが確認された。[18F]THK-5351 PET高集積を示した淡蒼球においてオートラジオグラフィーを実施したところ、[18F]THK-5351の高集積が認められ、過剰量のMAO-Bの阻害剤存在下でこの結合が完全に置換された。以上の結果からMAO-BはTHK-5351の結合標的の一つであり、PSPにおける[18F]THK-5351集積上昇は、MAO-Bが局在するアストロサイトの増殖を反映していると考えられた。[18F]THK-5351の集積上昇は意味性認知症患者の側頭極においても観察されることから、多様な神経疾患でみられるアストログリオーシスを検出するプローブと考えられる。αシヌクレイン検出用プローブに関しては昨年度までのスクリーニングの結果に基づき、18F標識化合物を合成し、in vitroオートラジオグラフィーを実施した。その結果、レビー小体型認知症(DLB)患者の扁桃体脳切片において、高集積を示す化合物が見出された。DLBの扁桃体にはαシヌクレイン以外にタウ、アミロイドも存在していることから、その結合標的の詳細解析を進めている。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

本年度は、[18F]THK-5351 PETを施行したPSP患者において病理解剖を行い、[18F}THK-5351の結合標的の解明を実施した。タウPETプローブとして開発した[18F]THK-5351はMonoamine oxidase-B(MAO-B)に高い結合性を有しており、PETシグナルにおける寄与が大きいことを明らかにした。したがって、[18F]THK-5351をタウ特異的なバイオマーカーとしての利用が難しい。そこで[18F]THK-5351 の結合性を改良し、タウに選択的なPETプローブの開発に着手し、8F標識化合物を用いたin vitroオートラジオグラフィーによって、タウに対して高い親和性と選択性を示す化合物が見出されている。

今後の研究の推進方策

来年度は[18F]THK-5351の構造最適化によりタウに選択的なPETを開発する。また、[18F]THK-5351のオフターゲットバインディングの反省を踏まえ、オフターゲットを見逃さないアッセイ系を構築し、それを用いてαシヌクレイン、TDP-43 PETプローブの開発を進める予定である。

研究成果

• [国際共同研究] McGil University(カナダ)
  • 国名: カナダ
  • 外国機関名: McGil University
• [国際共同研究] Karolinska Institutet(スウェーデン)
  • 国名: スウェーデン
  • 外国機関名: Karolinska Institutet
• [国際共同研究] University of Wisconsin-Madison/New York University School of Medicine(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of Wisconsin-Madison/New York University School of Medicine
• [国際共同研究] Gachon University(韓国)
  • 国名: 韓国
  • 外国機関名: Gachon University
• [国際共同研究] The University of Melbourne(オーストラリア)
  • 国名: オーストラリア
  • 外国機関名: The University of Melbourne
• [国際共同研究]
  • 他の国数: 1
• [雑誌論文] Correlations of 18 F-THK5351 PET with post-mortem burden of tau and astrogliosis in Alzheimer’s disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Harada Ryuichi、Ishiki Aiko、Kai Hideaki、Sato Naomi、Furukawa Katsutoshi、Furumoto Shozo、Tago Tetsuro、Tomita Naoki、Watanuki Shoichi、Hiraoka Kotaro、Ishikawa Yoichi、Funaki Yoshihito、Nakamura Tadaho、Yoshikawa Takeo、Iwata Ren、Tashiro Manabu、Sasano Hironobu、Kitamoto Tetsuyuki、Yanai Kazuhiko et al
  • 雑誌名: Journal of Nuclear Medicine 巻: 59 ページ: 671～674
  • DOI: 10.2967/jnumed.117.197426
  • 査読あり
• [雑誌論文] Monoamine oxidase B inhibitor, selegiline, reduces 18F-THK5351 uptake in the human brain (2017)
  • 著者名/発表者名: Ng Kok Pin、Pascoal Tharick A.、Mathotaarachchi Sulantha、Therriault Joseph、Kang Min Su、Shin Monica、Guiot Marie-Christine、Guo Qi、Harada Ryuichi、Comley Robert A.、Massarweh Gassan、Soucy Jean-Paul、Okamura Nobuyuki、Gauthier Serge、Rosa-Neto Pedro
  • 雑誌名: Alzheimer's Research & Therapy 巻: 9 ページ: -
  • DOI: 10.1186/s13195-017-0253-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comparative binding properties of the tau PET tracers THK5117, THK5351, PBB3, and T807 in postmortem Alzheimer brains (2017)
  • 著者名/発表者名: Lemoine Laetitia、Gillberg Per-Goran、Svedberg Marie、Stepanov Vladimir、Jia Zhisheng、Huang Jinghai、Nag Sangram、Tian He、Ghetti Bernardino、Okamura Nobuyuki、Higuchi Makoto、Halldin Christer、Nordberg Agneta
  • 雑誌名: Alzheimer's Research & Therapy 巻: 9 ページ: -
  • DOI: 10.1186/s13195-017-0325-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Characterization of the radiosynthesis and purification of [ 18 F]THK-5351, a PET ligand for neurofibrillary tau (2017)
  • 著者名/発表者名: Betthauser Tobey J.、Ellison Paul A.、Murali Dhanabalan、Lao Patrick J.、Barnhart Todd E.、Furumoto Shozo、Okamura Nobuyuki、Johnson Sterling C.、Engle Jonathan W.、Nickles Robert J.、Christian Bradley T.
  • 雑誌名: Applied Radiation and Isotopes 巻: 130 ページ: 230～237
  • DOI: 10.1016/j.apradiso.2017.10.002
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Tau positron emission tomography using [18F]THK5351 and cerebral glucose hypometabolism in Alzheimer's disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Kang JM, Lee SY, Seo S, Jeong HJ, Woo SH, Lee H, Lee YB, Yeon BK, Shin DH, Park KH, Kang H, Okamura N, Furumoto S, Yanai K, Villemagne VL, Seong JK, Na DL, Ido T, Cho J, Lee KM, Noh Y
  • 雑誌名: Neurobiology of Aging 巻: 59 ページ: 210～219
  • DOI: 10.1097/WAD.0000000000000216
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Regional tau deposition and subregion atrophy of medial temporal structures in early Alzheimer's disease: A combined positron emission tomography/magnetic resonance imaging study (2017)
  • 著者名/発表者名: Sone Daichi、Imabayashi Etsuko、Maikusa Norihide、Okamura Nobuyuki、Furumoto Shozo、Kudo Yukitsuka、Ogawa Masayo、Takano Harumasa、Yokoi Yuma、Sakata Masuhiro、Tsukamoto Tadashi、Kato Koichi、Matsuda Hiroshi
  • 雑誌名: Alzheimers Dement (Amst) 巻: 9 ページ: 35～40
  • DOI: 10.1016/j.dadm.2017.07.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Biodistribution and Radiation Dosimetry for the Tau Tracer 18 F-THK-5351 in Healthy Human Subjects (2017)
  • 著者名/発表者名: Hsiao Ing-Tsung、Lin Kun-Ju、Huang Kuo-Lun、Huang Chin-Chang、Chen Han-Shiuan、Wey Shiaw-Pyng、Yen Tzu-Chen、Okamura Nobuyuki、Hsu Jung-Lung
  • 雑誌名: Journal of Nuclear Medicine 巻: 58 ページ: 1498～1503
  • DOI: 10.2967/jnumed.116.189126
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Applications of tau PET imaging (2017)
  • 著者名/発表者名: Okamura Nobuyuki、Yanai Kazuhiko
  • 雑誌名: Nature Reviews Neurology 巻: 13 ページ: 197～198
  • DOI: 10.1038/nrneurol.2017.38
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction of the Clinical SUV Ratio in Amyloid PET Imaging Using a Biomathematic Modeling Approach Toward the Efficient Development of a Radioligand (2017)
  • 著者名/発表者名: Arakawa Yuma、Nai YingHwey、Shidahara Miho、Furumoto Shozo、Seki Chie、Okamura Nobuyuki、Tashiro Manabu、Kudo Yukitsuka、Yanai Kazuhiko、Gonda Kohsuke、Watabe Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Nuclear Medicine 巻: 58 ページ: 1285～1292
  • DOI: 10.2967/jnumed.116.183566
  • 査読あり
• [学会発表] Imaging-autopsy correlation of 18F-THK5351 in typical and atypical cases of progressive supranuclear palsy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Harada R, Ishiki A, Kai H, Furukawa K, Furumoto S, Tashiro M, Kitamoto T, Kudo Y, Yanai K, Arai H, Okamura N.
  • 学会等名: The 11th Human Amyloid Imaging (HAI) meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Structure-binding relationship of quinoline derivatives on monoamine oxidase B. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okamura N, Harada R, Furumoto S, Arai H, Yanai K, Kudo Y.
  • 学会等名: The 11th Human Amyloid Imaging (HAI) meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Successful reduction of off-target binding of quinoline derivatives as tau-selective PET tracers. (2017)
  • 著者名/発表者名: Harada R, Hayakawa Y, Ezura M, Furumoto S, Iwata R, Arai H, Yanai K, Kudo Y, Okamura N.
  • 学会等名: AAIC 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Amyloid and Tau Imaging in Neurodegenerative Diseases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okamura N
  • 学会等名: XXIII World Congress of Neurology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Imaging tau and astrocyte with 18F-THK5351 - analysis of autopsy cases -. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okamura N
  • 学会等名: Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] [18F]THK-5351のoff-target bindingの解析：画像病理相関症例を含めて (2017)
  • 著者名/発表者名: 原田龍一、石木愛子、甲斐英朗、佐藤直美、古川勝敏、冨田尚希、古本祥三、笹野公伸、工藤幸司、北本哲之、谷内一彦 、荒井啓行 、岡村信行
  • 学会等名: 第36回日本認知症学会
• [学会発表] [18F]THK-5351のアルツハイマー病患者における画像病理相関解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 原田龍一、石木愛子、甲斐英朗、佐藤直美、古本祥三、笹野公伸、工藤幸司、北本哲之、谷内一彦、荒井啓行、岡村信行
  • 学会等名: 第57回 日本核医学会学術総会
• [学会発表] タウイメージング18F-THK5351 PETの画像病理相関解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 原田龍一、石木愛子、甲斐英朗、佐藤直美、古川勝敏、冨田尚希、谷内一彦、岡村信行、工藤幸司、荒井啓行
  • 学会等名: 第28回日本老年医学会東北地方会
• [産業財産権] ポジトロン放出核種標識タンパク質合成方法 (2017)
  • 発明者名: 原田龍一、谷内一彦、岩田錬、古本祥三、谷内亜衣
  • 権利者名: 原田龍一、谷内一彦、岩田錬、古本祥三、谷内亜衣
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2017-219798