蛋白特異的PETイメージングによる神経回路破綻機序の解明

2018 年度 実績報告書

• 研究領域: 脳タンパク質老化と認知症制御
• 研究課題/領域番号: 26117003
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 谷内 一彦 東北大学, 医学系研究科, 教授 (50192787)
• 研究期間 (年度): 2014-07-10 – 2019-03-31
• キーワード: 老化 / 脳神経疾患 / 認知症 / トランスレーショナルリサーチ / イメージング

研究実績の概要

これまでタウオパチーを含む様々な神経変性疾患における[18F]THK-5351 PETの臨床的有用性ならびにPET画像の妥当性について検討を進めてきた。PET画像病理相関解析により、[18F]THK-5351のオフターゲットの標的はモノアミン酸化酵素B(MAO-B)であることが明らかとなり、[18F]THK-5351がタウのバイオマーカーとしての利用が難しいことが明らかとなった。そこで、[18F]THK-5351をリード化合物としてさらなる化合物の最適化を図り、オフターゲット結合を排除した選択的タウPETプローブの開発を実施した。その結果、タウに対して優れた結合親和性、結合選択性を示し、脳移行性、体内動態特性に優れる化合物[18F]STTを見出すことができた。さらに、上記の[18F]THK-5351 の臨床研究よりMAO-Bはアストログリオーシスの画像バイオマーカーの標的として有望と考えられることから、MAO-Bの高感度かつ選択的な画像化をめざして新たなPETプローブの開発を実施した。化合物合成ならびにスクリーニングを実施し、MAO-Bへの結合親和性および結合選択性に優れた新規プローブ候補化合物として[18F]SMBT-1を見出した。[18F]THK-5351とは異なり、[18F]SMBT-1はミスフォールディング蛋白への結合性が全くみられず、同化合物は[18F]THK5351を上回る優れた体内動態特性を示し、急性毒性試験において臨床応用可能な安全域を有していた。MAO-Bを選択的に検出する新規プローブ[18F]SMBT-1の臨床応用により、グリオーシスの高感度画像化が強く期待できる。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] メルボルン大学(オーストラリア)
  • 国名: オーストラリア
  • 外国機関名: メルボルン大学
• [国際共同研究] ニューヨーク州立大学(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: ニューヨーク州立大学
• [国際共同研究] カロリンスカ医科大学(スウェーデン)
  • 国名: スウェーデン
  • 外国機関名: カロリンスカ医科大学
• [国際共同研究] クオピオ大学(フィンランド)
  • 国名: フィンランド
  • 外国機関名: クオピオ大学
• [国際共同研究] ミュンヘン大学(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: ミュンヘン大学
• [国際共同研究]
  • 他の国数: 1
• [雑誌論文] Histamine N-Methyltransferase in the Brain. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa T, Nakamura T, Yanai K.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 20 ページ: E737
  • DOI: 10.3390/ijms20030737.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characterization of the binding of tau imaging ligands to melanin-containing cells: putative off-target-binding site. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tago T, Toyohara J, Harada R, Furumoto S, Okamura N, Kudo Y, Takahashi-Fujigasaki J, Murayama S, Ishii K.
  • 雑誌名: Ann Nucl Med. 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1007/s12149-019-01344-x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting metals rescues the phenotyope in an animal model of tauopathy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sedjahtera A, Gunawan L, Bray L, Hung LW, Parsons J, Okamura N, Villemagne VL, Yanai K, Liu XM, Chan J, Bush AI, Finkelstein DI, Barnham KJ, Cherny RA, Adlard PA,
  • 雑誌名: Metallomics. 巻: 10 ページ: 1339-1347
  • DOI: 10.1039/c8mt00153g.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Distinct Roles of Small GTPases Rac1 and Rac2 in Histamine H4 Receptor-Mediated Chemotaxis of Mast Cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kuramasu A, Wakabayashi M, Inui M, Yanai K
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther. 巻: 367 ページ: 9-19
  • DOI: 10.1124/jpet.118.249706.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histamine elicits glutamate release from cultured astrocytes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Karpati A, Yoshikawa T, Nakamura T, Iida T, Matsuzawa T, Kitano H, Harada R, Yanai K.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 巻: 137 ページ: 122-128
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2018.05.002.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of 18F-T807 and 18F-THK5117 PET in a Mouse Model of Tau Pathology. (2018)
  • 著者名/発表者名: Brendel M, Yousefi BH, Blume T, Herz M, Focke C, Deussing M, Peters F, Lindner S, von Ungern-Sternberg B, Drzezga A, Bartenstein P, Haass C, Okamura N, Herms J, Yakushev I, Rominger A.
  • 雑誌名: Front Aging Neurosci. 巻: 10 ページ: 174
  • DOI: 10.3389/fnagi.2018.00174.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Neuroimaging-pathological correlations of [18F]THK5351 PET in progressive supranuclear palsy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishiki A, Harada R, Kai H, Sato N, Totsune T, Tomita N, Watanuki S, Hiraoka K, Ishikawa Y, Funaki Y, Iwata R, Furumoto S, Tashiro M, Sasano H, Kitamoto T, Kudo Y, Yanai K, Furukawa K, Okamura N, Arai H
  • 雑誌名: Acta Neuropathol Commun. 巻: 6 ページ: 53
  • DOI: 10.1186/s40478-018-0556-7.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Site-Specific Labeling of F-18 Proteins Using a Supplemented Cell-Free Protein Synthesis System and O-2-[18F]Fluoroethyl-L-Tyrosine: [18F]FET-HER2 Affibody Molecule. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yanai A, Harada R, Iwata R, Yoshikawa T, Ishikawa Y, Furumoto S, Ishida T, Yanai.
  • 雑誌名: Mol Imaging Biol. 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1007/s11307-018-1266-z.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Newly-Developed Positron Emission Mammography (PEM) Device for the Detection of Small Breast Cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yanai A, Itoh M, Hirakawa H, Yanai K, Tashiro M, Harada R, Yoshikawa T, Yamamoto S, Ohuchi N, Ishida T
  • 雑誌名: Tohoku J Exp Med. 巻: 245 ページ: 13-19
  • DOI: 10.1620/tjem.245.13.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The development and validation of tau PET tracers: current status and future directions. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okamura N, Harada, Ishiki A, Kikuchi A, Nakamura T, Kudo Y.
  • 雑誌名: Clin Transl Imaging. 巻: 6 ページ: 305-316
  • DOI: 10.1007/s40336-018-0290-y.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Imaging Protein Misfolding in the Brain Using β-Sheet Ligands. (2018)
  • 著者名/発表者名: Harada R, Okamura N, Furumoto S, Yanai K
  • 雑誌名: Front Neurosci. 巻: 12 ページ: 585
  • DOI: 10.3389/fnins.2018.00585.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Heparan sulfate in pancreatic β-cells contributes to normal glucose homeostasis by regulating insulin secretion. (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsuzawa T, Yoshikawa T, Iida T, Karpati A, Kitano H, Harada R, Nakamura T, Sugawara A, Yamaguchi Y, Yanai K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 499 ページ: 688-695
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.03.213.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Visualization of ischemic stroke-related changes on 18F-THK-5351 positron emission tomography. (2018)
  • 著者名/発表者名: Huang KL, Hsu JL, Lin KJ, Chang CH, Wu YM, Chang TY, Chang YJ, Liu CH, Ho MY, Wey SP, Yen TC, Okamura N, Hsiao IT, Lee TH
  • 雑誌名: EJNMMI Res. 巻: 8 ページ: 62
  • DOI: 10.1186/s13550-018-0417-1.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dissociation of Tau Deposits and Brain Atrophy in Early Alzheimer's Disease: A Combined Positron Emission Tomography/Magnetic Resonance Imaging Study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shigemoto Y, Done D, Imabayashi E, Maikusa N, Okamura N, Furumoto S, Kudo Y, Ogawa M, Takano H, Yokoi Y, Sakata M, Tsukamoto T, Kato K, Sato N, Matsuda H.
  • 雑誌名: Front Aging Neurosci. 巻: 10 ページ: 223
  • DOI: 10.3389/fnagi.2018.00223.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Investigation of the quantitative accuracy of low-dose amyloid and tau PET imaging. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nai YH, Watanuki S, Tashiro M, Okamura N, Watabe H.
  • 雑誌名: Radiol Phys Technol. 巻: 11 ページ: 451-459
  • DOI: 10.1007/s12194-018-0485-y.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of deposition of tau and amyloid-β proteins with structural connectivity changes in cognitively normal older adults and Alzheimer's disease spectrum patients. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shigemoto Y, Sone D, Maikusa N, Okamura N, Furumoto S, Kudo Y, Ogawa M, Takano H, Yokoi Y, Sakata M, Tasukamoto T, Kato K, Sato N, Matsuda H.
  • 雑誌名: Brain Behav. 巻: 8 ページ: e01145
  • DOI: 10.1002/brb3.1145.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Practical microscale one-pot radiosynthesis of 18 F-labeled probes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Iwata R, Pascali C, Terasaki K, Ishikawa Y, Furumoto S, Yanai K.
  • 雑誌名: J Labelled Comp Radiopharm. 巻: 61 ページ: 540-549
  • DOI: 10.1002/jlcr.3618.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Case of progressive supranuclear palsy detected by tau imaging with [18 F]THK-5351 before the appearance of characteristic clinical features. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S, Imabayashi E, Takenoshita N, Okamura N, Furumoto S, Kudo Y, Matsuda H, Hanyu H
  • 雑誌名: Geriatr Gerontol Int. 巻: 18 ページ: 501-502
  • DOI: 10.1111/ggi.13229.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quantitative evaluation of tau PET tracers 18F-THK5351 and 18F-AV-1451 in Alzheimer's disease with standardized uptake value peak-alignment (SUVP) normalization. (2018)
  • 著者名/発表者名: Chen J, Li Y, Pirraglia E, Okamura N, Rusinek H, de Leon MJ;
  • 雑誌名: Eur J Nucl Med Mol Imaging. 巻: 45 ページ: 1596-1604
  • DOI: 10.1007/s00259-018-4040-1.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Dual tracer tau PET imaging reveals different molecular targets for 11C-THK5351 and 11C-PBB3 in the Alzheimer brain. (2018)
  • 著者名/発表者名: Chiotis K, Stenkrona P, Almkvist O, Stepanov V, Ferreira D, Arakawa R, Takano A, Westman E, Varrone A, Okamura N, Shimada H, Higuchi M, Halldin C, Nordberg A.
  • 雑誌名: Eur J Nucl Med Mol Imaging. 巻: 45 ページ: 1605-1607
  • DOI: 10.1007/s00259-018-4012-5.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] S-[18F]THK-5117-PET and [11C]PIB-PET Imaging in Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus in Relation to Confirmed Amyloid-β Plaques and Tau in Brain Biopsies. (2018)
  • 著者名/発表者名: Leinonen V, Rauramaa T, Johansson J, Bottelbergs A, Tesseur I, van der Ark P, Pemberton D, Koivisto AM, Jaaskelainen JE, Hiltunen M, Herukka SK, Blennow K, Zetterberg H, Jokinen P, Rokka J, Helin S, Haaparanta-Solin M, Solin O, Okamura N, Kolb HC, Rinne JO
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis. 巻: 64 ページ: 171-179
  • DOI: 10.3233/JAD-180071.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Involvement of the Precuneus/Posterior Cingulate Cortex Is Significant for the Development of Alzheimer's Disease: A PET (THK5351, PiB) and Resting fMRI Study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yokoi T, Watanabe H, Yamaguchi H, Bagarinao E, Masuda M, Imai K, Ogura A, Ohdake R, Kawabata K, Hara K, Riku Y, Ishigaki S, Katsuno M, Miyao S, Kato K, Naganawa S, Harada R, Okamura N, Yanai K, Yoshida M, Sobue G.
  • 雑誌名: Front Aging Neurosci. 巻: 10 ページ: 304
  • DOI: 10.3389/fnagi.2018.00304.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IgLON5: A case with predominant cerebellar tau deposits and leptomeningeal inflammation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Schoberl F, Levin J, Remi J, Goldschagg N, Eren O, Okamura N, Unterrainer M, Rominger A, Albert N, Brendel M.
  • 雑誌名: Neurology 巻: 91 ページ: 180-182
  • DOI: 10.1212/WNL.0000000000005859
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] [18F]THK-5351 PET imaging in early-stage semantic variant primary progressive aphasia: a report of two cases and a literature review. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi R, Hayashi H, Kawakatsu S, Ishiki A, Okamura N, Arai H, Otani K
  • 雑誌名: BMC Neurol. 巻: 18 ページ: 109
  • DOI: 10.1186/s12883-018-1115-3.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Discovery of [18F]SMBT-1: a novel selective MAO-B PET tracer for imaging astrogliosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ryuichi Harada
  • 学会等名: Human Amyloid Imaging 2019
  • 国際学会
• [学会発表] PET imaging of neuropathology in Alzheimer’s disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nobuyuki OKamura
  • 学会等名: 3th International Symposium on Molecular Imaging
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Radiolabeled proteins for the development of biopharmaceuticals (2019)
  • 著者名/発表者名: 原田龍一、谷内一彦
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
• [学会発表] [18F]標識アミノ酸と無細胞タンパク質合成系を用いたAffibodyの標識合成法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 盛戸貴裕
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
• [学会発表] Pathological corrleaes of [18F]THK-5351 in tauopathies. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ryuichi Harada
  • 学会等名: WFNMB2018
  • 国際学会
• [学会発表] Potential application of 18F-THK5351 and its derivatives for PET imaging of astrogliosis in human brain. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nobuyuki OKamura
  • 学会等名: AAIC2018
  • 国際学会
• [学会発表] Toward the development of novel imaging agents for protein misfolding diseases. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nobuyuki OKamura
  • 学会等名: 2018 International Conference on Neurodegenerative Disorders, CGMH
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Development of selective tau and MAO-B PET tracers through compound optimization of 18F-THK5351 (2018)
  • 著者名/発表者名: Ryuichi Harada
  • 学会等名: WCP2018
  • 国際学会
• [学会発表] アンバーコドンを用いた無細胞蛋白質合成法 による新規18F標識蛋白質合成法の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 原田龍一
  • 学会等名: 第58回日本核医学会学術総会
• [学会発表] フェルラ酸誘導体による ミスフォールディング蛋白質の凝集抑制 (2018)
  • 著者名/発表者名: 原田龍一、岡村信行、谷内一彦
  • 学会等名: 第69回日本薬理学会北部会
  • 招待講演
• [産業財産権] モノアミンオキシダーゼBイメージングプローブ (2018)
  • 発明者名: 原田龍一、古本祥三、工藤幸司、岡村信行
  • 権利者名: 原田龍一、古本祥三、工藤幸司、岡村信行
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: P260496