タンパク質の老化基盤と病原性タンパク質の伝播機構

2018 年度 実績報告書

• 研究領域: 脳タンパク質老化と認知症制御
• 研究課題/領域番号: 26117005
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 長谷川 成人 公益財団法人東京都医学総合研究所, 認知症・高次脳機能研究分野, 分野長 (10251232)
• 研究分担者: 北本 哲之 東北大学, 医学系研究科, 教授 (20192560)
• 研究期間 (年度): 2014-07-10 – 2019-03-31
• キーワード: αシヌクレイン / タウ / TDP-43 / プリオン / 伝播 / 感染

研究実績の概要

α-シヌクレイノパチーについては、神経細胞に病変が出現するパーキンソン病やレビー小体型認知症（DLB）と、オリゴデンドロサイトに蓄積する多系統萎縮症（MSA）に大別されるが、DLB患者、及びMSA患者脳から調製した異常型αシヌクレインのプリオン様活性を培養細胞モデルと野生型マウスへの接種実験によって検討した。その結果、細胞モデルにおいて合成線維はマウスへの接種実験においては一匹あたり0.1μgの脳内接種により病変形成が認められることを確認した。またMSA患者脳から抽出した異常型αシヌクレインは、DLB患者から抽出したものよりも高いプリオン様活性を示した。また、切断がαシヌクレインの伝播特性に与える影響について検討した結果、ヒトαシヌクレインのC末端およびN末端切断の両方が線維の多形を誘導し、異なる交差播種活性を示すことが判明した。N末端10または30残基切断したαシヌクレインから線維化したものは、野生型の線維よりも高い病変形成能を持つことが野生型マウスへの接種実験で確認された。FTLD/ALSの原因としてC9ORF72リピートが報告されているが、ATG非依存的翻訳により、ジペプチドリピートタンパク質(DPRs)を産生し、poly-GAの凝集体がTDP-43の細胞内凝集を誘導することを見出した。
また、プリオン感染に関しては、頭蓋内投与では、Ｍ１プリオンもＶ２プリオンも１００％感染が成立した一方、末梢ルートの感染ではＭ１プリオンは、129Met/Metでは感染せず129Val/Valで37.5％の率で感染が成立し、一方Ｖ２プリオンは129Met/Metの57％に129Val/Valでは94％の率で感染が成立することが明らかとなった。つまり、Ｖ２プリオンが明らかに末梢ルートでも感染しやすく、一方Ｍ１プリオンは感染しがたいことが感染実験から明らかとなった。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] A domain responsible for spontaneous conversion of bank vole prion protein. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi A, Matsuura Y, Takeuchi A, Yamada M, Miyoshi I, Mohri S, Kitamoto T.
  • 雑誌名: Brain Pathol. 巻: 29 ページ: 155-163
  • DOI: 10.1111/bpa.12638.
  • 査読あり
• [雑誌論文] C9ORF72 dipeptide repeat poly-GA inclusions promote: intracellular aggregation of phosphorylated TDP-43 (2018)
  • 著者名/発表者名: Nonaka T, Masuda-Suzukake M, Hosokawa M, Shimozawa A, Hirai S, Okado, H., Hasegawa, M.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 27 ページ: 2658-2670
  • DOI: 10.1093/hmg/ddy174.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The effect of truncation on prion-like properties of α-synuclein. (2018)
  • 著者名/発表者名: Terada T, Suzuki G, Nonaka T, Kametani F, Tamaoka A, and Hasegawa M.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 293 ページ: 13910-13920
  • DOI: 10.1074/jbc.RA118.001862.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] N-methyl-D-aspartate receptor link to the MAP kinase pathway in cortical and hippocampal neurons and microglia is dependent on calcium sensors and is blocked by α-synuclein, Tau and phospho-Tau in non-transgenic and transgenic APPSw, Ind mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Franco R, Andresn DA, Canela EI, Lillo J, Tarutani A, Hasegawa M, Del Rio JA, Kreutz MR, Saura C, Navarro D.
  • 雑誌名: Front Mol Neurosci 巻: 11 ページ: 273
  • DOI: 10.3389/fnmol.2018.00273.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Frontotemporal dementia with trans-activation response DNA-binding protein 43 presenting with catatonic syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe R, Kawakami I, Onaya M, Higashi S, Arai N, Akiyama H, Hasegawa M, Arai T.
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 38 ページ: 281-287
  • DOI: 10.1111/neup.12442.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathological and immunoblot analysis of phosphorylated TDP-43 in sporadic amyotrophic lateral sclerosis with pallido-nigro-luysian degeneration. (2018)
  • 著者名/発表者名: Uchino A, Ogino M, Takahashi-Fujigasaki J, Oonuma S, Kanazawa N, Kajita S, Ichinoe M, Hasegawa M, Nishiyama K, Murayama S.
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 38 ページ: 171-178
  • DOI: 10.1111/neup.12430.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathological progression of genetic Creutzfeldt-Jakob disease with a PrP V180I mutation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akagi A, Iwasaki Y, Mimuro M, Kitamoto T, Yamada M, Yoshida M.
  • 雑誌名: Prion 巻: 12 ページ: 54-62
  • DOI: 10.1080/19336896.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Iatrogenic Creutzfeldt-Jakob disease with Amyloid-β pathology: an international study (2018)
  • 著者名/発表者名: Cali I, Cohen ML, Haik S, Parchi P, Giaccone G, Collins SJ, Kofskey D, Wang H, McLean CA, Brandel JP, Privat N, Sazdovitch V, Duyckaerts C, Kitamoto T, et al
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica Communications 巻: 6 ページ: 5
  • DOI: 10.1186/s40478-017-0503-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Development of a quick bioassay for the evaluation of transmission properties of acquired prion diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: Munesue Yoshiko、Shimazaki Taishi、Qi Zechen、Isoda Norikazu、Sawa Hirofumi、Aoshima Keisuke、Kimura Takashi、Mohri Shirou、Kitamoto Tetsuyuki、Kobayashi Atsushi
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 668 ページ: 43～47
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2018.01.014
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Biochemical features of genetic Creutzfeldt-Jakob disease with valine-to-isoleucine substitution at codon 180 on the prion protein gene. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ito Y, Sanjo N, Hizume M, Kobayashi A, Ohgami T, Satoh K, Hamaguchi T, Yamada M, Kitamoto T, Mizusawa H, Yokota T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 496 ページ: 1055-1061
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.01.119
  • 査読あり
• [学会発表] αSynuclein in Parkinson’s disease and related disorders. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa M
  • 学会等名: WCP2018 KYOTO (18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology), Kyoto. 2018. 7. 5.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] α-Synuclein Propagation in Parkinson’s Disease and Multiple System Atrophy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa M
  • 学会等名: Basic Science Summer School MDS/Education/Conferences & Courses. 2018. 8. 3. Osaka.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Prion-like propagation of pathological tau in neurodegenerative diseases. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa M
  • 学会等名: ICN2018 2018. 9.24, Tokyo.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Prion-like propagation of pathological tau in neurodegenerative diseases. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa M
  • 学会等名: Japan-UK Neuroscience Symposium, 2019. 2. 10, Chiba.
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 認知症の発症と進行機序の解明
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/project/detail/dementia.html
• [備考] 認知症プロジェクト
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/dementia/