核酸代謝の乱れからみた蛋白質の老化基盤とその排除機構

2014 年度 実績報告書

• 研究領域: 脳タンパク質老化と認知症制御
• 研究課題/領域番号: 26117006
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 小野寺 理 新潟大学, 脳研究所, 教授 (20303167)
• 研究期間 (年度): 2014-06-27 – 2019-03-31
• キーワード: 神経病態 / RNA代謝

研究実績の概要

神経変性疾患には，有効な治療法も病態を把握する客観的マーカーもなく，その研究の推進が強く望まれている領域である．本症は，加齢により脳内の特定のシステムに特定の蛋白質が蓄積することにより引き起こされる．しかし，何故蓄積が始まるのか，そのシステム選択性はどのように規定されるかは依然として大きな謎である．認知症を引き起こす蛋白質は，生理的に存在するが，老化と共に“病原性をもった蛋白質へと変遷”し蓄積する．この課程には，“蛋白質の量的，質的な変化”を伴う．蛋白質の量は，産生と分解により制御され，産生はmRNAにより，また分解は細胞内の分解機構と，細胞外への排出機構により制御される．老化は，この産生，分解の両者を変遷させ，病原性を持つ蛋白質への引き金を引くと考え，これを検討する．
本研究ではまずmRNA代謝に注目し，前頭側頭型認知症，筋萎縮性側索硬化症（ALS）の原因となっているTDP-43のmRNA自己調節機構を検討し，さらに脊髄運動神経におけるTDP-43 mRNAを検討した．その結果、孤発性ALSにおいてコントロールに比してTDP-43 mRNAの細胞内局在の変化を認めた．さらに、孤発性ALS運動神経細胞にて，核内にTDP-43タンパク質を欠く運動神経細胞群では，TDP-43タンパク質を核内に保つ群と比して，TDP-43 mRNAの細胞内局在の変化を認めた．

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

初年度であるが，当初の予定医通り計画が進行している．

今後の研究の推進方策

現時点では問題なく，当初の予定通りに，TDP-43の病理変化の進展を，一細胞レベルで検討し明らかとしていく予定である．現在，ヒト剖検組織からの高感度RNA検証システムを確立しつつある．

研究成果

• [雑誌論文] A blinded international study on the reliability of genetic testing for GGGGCC-repeat expansions in C9orf72 reveals marked differences in results among 14 laboratories. (2014)
  • 著者名/発表者名: Akimoto C, Volk AE, van Blitterswijk M, Van den Broeck M, Leblond CS, Lumbroso S, Camu W, Neitzel B, Onodera O, et al.
  • 雑誌名: J Med Genet. 巻: 51 ページ: 419-424
  • DOI: 1136/jmedgenet-2014-102360.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bunina bodies in motor and non-motor neurons revisited: a pathological study of an ALS patient after long-term survival on a respirator. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Jiang H, Konno T, Seto M, Iwanaga K, Tsujihata M, Satoh A, Onodera O, Kakita A, Takahashi H.
  • 雑誌名: Neuropathology. 巻: 34 ページ: 392-397
  • DOI: 10.1111/neup.12105.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] C9ORF72 repeat-associated non-ATG-translated polypeptides are distributed independently of TDP-43 in a Japanese patient with c9ALS. (2014)
  • 著者名/発表者名: Konno T, Tada M, Shiga A, Tsujino A, Eguchi H, Masuda-Suzukake M, Hasegawa M, Nishizawa M, Onodera O, Kakita A, Takahashi H.
  • 雑誌名: Neuropathol Appl Neurobiol. 巻: 40 ページ: 783-786
  • DOI: 10.1111/nan.12157.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Droplet digital PCR system fascilitate to clone the genome-edited iPS cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Shiga, Masatoyo Nishizaw, Osamu Onodera.
  • 学会等名: Molecular Med Tri-Con 2015
  • 発表場所: San Francisco CA Mosco center
  • 年月日: 2015-02-16 – 2015-02-18
  • 招待講演
• [学会発表] The reduction of minor spliceosome and aberrant splicing in ALS. (2014)
  • 著者名/発表者名: T. Ishihara., A. Koyama M., Nishizawa. O. Onodera.
  • 学会等名: Cell Symposium
  • 発表場所: Berkeley, CA, USA Claremont Hotel & Spa
  • 年月日: 2014-10-19 – 2014-10-21
  • 招待講演
• [学会発表] Endogenous TDP-43 over-expression model with disrupted auto-regulation (2014)
  • 著者名/発表者名: 3.Akihiro Sugai, Taisuke Kato, Akihide Koyama, Masatoyo Nishizawa, Osamu Onodera
  • 学会等名: 10th Annual Meeting of the Oligonucleotide Therapeutics Society.
  • 発表場所: Hilton San Diego Resort & Spa, San Diego, California
  • 年月日: 2014-10-12 – 2014-10-15
  • 招待講演
• [学会発表] Update in amyotrophic lateral sclerosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Osamu Onodera, Masatoyo Nishizawa, Hitoshi Takahashi
  • 学会等名: The XVIII International Congress of Neuropathology.
  • 発表場所: Rio de Janeiro, Brazil Sheraton Rio Hotel & Resort
  • 年月日: 2014-09-14 – 2014-09-18
  • 招待講演
• [学会発表] RNA metabolism and ALS (2014)
  • 著者名/発表者名: Osamu Onodera
  • 学会等名: The 37th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: 横浜 パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-13
  • 招待講演