計画研究
認知症を引き起こすタンパク質は，生理的に存在するが，老化と共に“特定の神経システム“において“病原性をもったタンパク質へと変遷し蓄積”する．この課程には，“タンパク質の量的，質的な変化"を伴う．タンパク質の量は，産生と分解により制御され，産生はmRNA により，また分解は細胞内の分解機構と，細胞外への排出機構により制御される．質的な変化は，翻訳後修飾やpolyA結合部位の選択や，選択的スプライシングによるRNAの多様性により引き起こされる．老化では，この産生，分解，質が変遷し，病原性を持つタンパク質への引き金を引くと考え，これを検討する．特に神経システムの特性を決定する多様なRNAの制御機構に注目する．本研究は，神経疾患の病因タンパク質の老化を，その神経システム特異的なRNA制御機構の破綻の面から明らかとし，これを標的とした治療法の開発を目的とする．今までの成果で，加齢性神経変性疾患において，RNA代謝機構が乱れていることが示された．さらに，vivo モデルにてRNA代謝を乱すことで，TDP-43の断片化を引き起こし，かつアポトーシスを誘導することに成功した．得られた疾患モデルに対して，生化学的，免疫組織化学的な解析を加え,た. また，ヒトとマウスでは，この制御関連の塩基配列が異なるため，より理想的なモデルを作成するために，iPS由来のヒト神経細胞にて，同様の解析を加える．iPS に対し，内在性のRNA制御を乱し，RNA制御の乱れに対するヒト由来モデルを作成した．さらに，変性疾患の系統選択性は，その系統を獲得する発達過程での体細胞レベルのゲノム，エピゲノム情報の問題と考えると説明しやすい．具体的には，患者罹患組織での疾患関連遺伝子のエピゲノム情報の検討を行っている。またエピゲノム変化が、RNA代謝機構のゆらぎを引き起こすことを培養細胞系で、検討を加えた．
2: おおむね順調に進展している
遺伝子改変を行わないRNA代謝のゆらぎを引き起こす疾患モデルを作成した
最終年度は，このモデルの解析を更に進め．また恒久的な神経症状を引き起こす工夫を行う．またエピジェネティックな変化に関して，孤発性神経変性の背景にあるのか，さらに検討を加える．
すべて 2018 2017 その他
すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 2件、 査読あり 4件) 学会発表 (30件) (うち国際学会 14件、 招待講演 6件)
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