脳イメージングを基軸としたタンパク質老化モデルの治療評価系の開発

2015 年度 実績報告書

• 研究領域: 脳タンパク質老化と認知症制御
• 研究課題/領域番号: 26117008
• 研究機関: 国立研究開発法人放射線医学総合研究所
• 研究代表者: 佐原 成彦 国立研究開発法人放射線医学総合研究所, 分子イメージング研究センター, サブリーダー (40261185)
• 研究分担者: 山口 芳樹 国立研究開発法人理化学研究所, その他部局等, チームリーダー (90323451)
• 研究期間 (年度): 2014-07-10 – 2019-03-31
• キーワード: タウPETイメージング / マルチモーダルイメージング

研究実績の概要

我々は、脳タンパク質老化の進展メカニズムの解明と精神・神経変性疾患の治療を目的として、生体脳イメージング技術を駆使した治療評価系の開発を目指している。２年目の本年度よりタンパク質構造化学に裏付けされたPET薬剤開発を進めている。現在、生体イメージング技術を用いたマウスモデルの治療評価系の開発を進めており、この評価系を活用した創薬プラットフォームの構築を目指している。我々の研究成果として、タウPETイメージングによる生体脳でのタウ病理像が形態MRIで見られる脳萎縮と相関することが確認されており、PETイメージングで検出される神経炎症とも関連性が高いことが明らかとなった。また、我々の用いるタウPETリガンドが蛍光特性を有することから、二光子顕微鏡による細胞レベルのタウ病変進行過程を生体内で追跡することに成功した。これらのマルチモーダルイメージング技術をさらに発展することで、動物モデルによるタウオパチーに対する早期治療評価系を確立できると考えている。また、並行してマーモセットの脳タンパク質老化モデルの作出、核磁気共鳴法による老化タンパク質の構造解析、新規イメージングバイオマーカーの開発も進めている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

動物モデル、PETイメージング、タンパク質構造化学解析を順調に進めており、マーモセットモデルの作出に若干の遅れが生じているが、マーモセット脳のMRI用コイルが使用可能となったことから、脳機能計測に関わる実験が本年度より開始されており、概ね順調に進展している。

今後の研究の推進方策

イメージングバイオマーカーの開発、脳タンパク質老化に対する治療開発、霊長類モデルの作出と病態解析を進めていく。

研究成果

• [雑誌論文] In vivo imaging of neuroinflammation in Alzheimer’s disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Higuchi H, Ji B, Maeda J, Sahara N, Suhara T.
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Neuroimmunology 巻: in press ページ: 1
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Enhancement of solubility and yield of a β-glucan receptor Dectin-1 C-type lectin-like domain in Escherichia coli with a solubility-enhancement tag. (2016)
  • 著者名/発表者名: Dulal HP, Nagae M, Ikeda A, Morita-Matsumoto K, Adachi Y, Ohno N, Yamaguchi Y*.
  • 雑誌名: Protein Expr. Purif. 巻: 123 ページ: 97-104
  • DOI: 10.1016/j.pep.2016.04.002.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crystal structure of human dendritic cell inhibitory receptor (DCIR) C-type lectin domain reveals the binding mode with N-glycan. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagae M, Ikeda A, Hanashima S, Kojima T, Matsumoto N, Yamamoto K, Yamaguchi Y*.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 590 ページ: 1280-1288
  • DOI: 10.1002/1873-3468.12162.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Atomic visualization of a flipped-back conformation of bisected glycans bound to specific lectins. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagae M, Kanagawa M, Morita-Matsumoto K, Hanashima S, Kizuka Y, Taniguchi N, Yamaguchi Y*.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 6 ページ: 22973
  • DOI: 10.1038/srep22973.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Imaging Multimodalities for Dissecting Alzheimer's Disease: Advanced Technologies of Positron Emission Tomography and Fluorescence Imaging. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimojo M, Higuchi M, Suhara T, Sahara N*.
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: 9 ページ: 482
  • DOI: 10.3389/fnins.2015.00482.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] PET Quantification of Tau Pathology in Human Brain with 11C-PBB3. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kimura Y*, Ichise M*, Ito H, Shimada H, Ikoma Y, Seki C, Takano H, Kitamura S, Shinotoh H, Kawamura K, Zhang M-R, Sahara N, Suhara T, Higuchi M.
  • 雑誌名: Journal of Nuclear Medicine 巻: 56 ページ: 1359-1365
  • DOI: 10.2967/jnumed.115.160127.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Sugar recognition and protein–protein interaction of mammalian lectins conferring diverse functions. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagae M, Yamaguchi Y*.
  • 雑誌名: Curr. Opin. Struct. Biol. 巻: 34 ページ: 108-115
  • DOI: 10.1016/j.sbi.2015.08.005.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Defining the interaction of human soluble lectin ZG16p and mycobacterial phosphatidylinositol mannosides. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hanashima S, Gotze S, Liu Y, Ikeda A, Kojima-Aikawa K, Taniguchi N, Silva DV, Feizi T, Seeberger PH, Yamaguchi Y*.
  • 雑誌名: ChemBiocChem 巻: 16 ページ: 1502-1511
  • DOI: 10.1002/cbic.201500103.
  • 査読あり
• [学会発表] Quantification and reference optimization of tau PET imaging with [11C] PBB3 in PSP patients (2016)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi Shimada, Yasuyuki Kimura, Masanori Ichise, Hiroshi Ito, Hironobu Endo, Keisuke Takahata, Fumitoshi Niwa, Soichiro Kitamura, Shigeki Hirano, Hitoshi Shinotoh, Naruhiko Sahara, Makiko Yamada, Ming-Rong Zhang, Makoto Higuchi, Tetsuya Suhara
  • 学会等名: 10th Human Amyloid Imaging, World Events Forum
  • 発表場所: 米国・マイアミ
  • 年月日: 2016-01-13
  • 国際学会
• [学会発表] ヒトならびに動物モデルを用いたタウPETイメージング：創薬ツールとしての可能性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐原 成彦
  • 学会等名: 北陸認プロFD講演会, 北陸認知症プロフェッショナル医養成プランプロジェクト
  • 発表場所: 福井
  • 年月日: 2015-12-15
  • 招待講演
• [学会発表] タウPETイメージングが認知症研究にもたらしたもの (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐原 成彦
  • 学会等名: 第２２３回つくばブレインサイエンスセミナー, つくばブレインサイエンス協会
  • 発表場所: つくば
  • 年月日: 2015-11-10
  • 招待講演
• [学会発表] Longitudinal in vivo imaging of tau pathology, microglial activation and neuronal loss in a mouse model of tauopathy (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐原 成彦, 石川 愛, 徳永 正希, 南久松 丈晴, 前田 純, 下條 雅文, 小野 麻衣子, 内田 翔子, 松本 いづみ, 田桑 弘之, 張 明栄, 須原 哲也, 樋口 真人
  • 学会等名: Neuroscience 2015, Society for Neuroscience
  • 発表場所: 米国・シカゴ
  • 年月日: 2015-10-20
  • 国際学会
• [学会発表] Utility of tau imaging probe PBB3 in human and mouse brains (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐原 成彦
  • 学会等名: 脳タンパク質老化と認知症制御第1回国際シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-10
• [学会発表] タウオリゴマー研究の総括と今後の展望 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐原 成彦
  • 学会等名: 第34回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: 青森
  • 年月日: 2015-10-04
  • 招待講演
• [学会発表] マウスモデルを用いた、神経障害に関与するタウ病変の生体内評価系の確立 (2015)
  • 著者名/発表者名: 石川 愛, 佐原 成彦, 徳永 正希, 田桑 弘之, 島田 斉, 平野 成樹, 篠遠 仁, 桑原 聡, 須原 哲也, 樋口 真人
  • 学会等名: 第34回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: 青森
  • 年月日: 2015-10-02
• [学会発表] [11C]PBB3 PETによるMAPT遺伝子変異症例のタウイメージング (2015)
  • 著者名/発表者名: 篠遠 仁, 佐原 成彦, 島田 斉, Wszorek, Z., 池内 健, 羽生 春夫, 石井 賢二, 樋口 真人, 須原 哲也
  • 学会等名: 第34回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: 青森
  • 年月日: 2015-10-02
• [学会発表] タウ蛋白質を標的とした治療薬開発の現状 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐原 成彦
  • 学会等名: 創薬薬理フォーラム第２３回シンポジウム, 創薬薬理フォーラム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-09-16
  • 招待講演
• [学会発表] Utility of Tau Imaging Probe PBB3 on a Mouse Model of Tauopathy (2015)
  • 著者名/発表者名: Naruhiko Sahara, Ai Ishikawa, Masaki Tokunaga, Takeharu Minamihisamatsu, Jun Maeda, Maiko Ono, Shoko Uchida, Izumi Matsumoto, Ming-Rong Zhang, Tetsuya Suhara, Makoto Higuchi
  • 学会等名: Alzheimer”s Association International Conference 2015
  • 発表場所: 米国・ワシントンD.C.
  • 年月日: 2015-07-22
  • 国際学会
• [学会発表] タウタンパク質にとって正常と異常の違いは何か？ (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐原 成彦
  • 学会等名: 第15回日本蛋白質科学会年会
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2015-06-26
• [学会発表] タウオパチーマウスによるタウイメージング薬剤の開発 Development of tau imaging probes using the mouse model of tauopathy (2015)
  • 著者名/発表者名: 石川 愛, 佐原 成彦, 徳永 正希, 南久松 丈晴, 内田 翔子, 松本 いづみ, 島田 斉, 平野 成樹, 篠遠 仁, 桑原 聡, 須原 哲也, 樋口 真人
  • 学会等名: 第56回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2015-05-20