脳イメージングを基軸としたタンパク質老化モデルの治療評価系の開発

2016 年度 実績報告書

• 研究領域: 脳タンパク質老化と認知症制御
• 研究課題/領域番号: 26117008
• 研究機関: 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構
• 研究代表者: 佐原 成彦 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 脳機能イメージング研究部, 主幹研究員(定常)(定常) (40261185)
• 研究分担者: 山口 芳樹 国立研究開発法人理化学研究所, 主任研究員研究室等, チームリーダー (90323451)
• 研究期間 (年度): 2014-07-10 – 2019-03-31
• キーワード: 脳イメージング / タウオパチー / タンパク質老化

研究実績の概要

本研究班では、脳タンパク質老化の進展メカニズムの解明と精神・神経変性疾患の治療を最終目標として、生体脳イメージング技術を駆使した治療評価系の開発を目指している。昨年度に引き続き本年度は、タウ病変と脳萎縮を加齢依存的に呈する動物モデルであるrTg4510マウスを用いてPET、MRI、二光子顕微鏡などのマルチモーダルイメージング技術による創薬プラットフォームを構築し、その有用性を評価した。特に、二光子顕微鏡を用いた蛍光イメージングによる１細胞レベルの観察結果から、数週間でのPBB3陽性細胞の産生・消失ターンオーバーが存在し、そのターンオーバー速度から治療効果を判定できることが分かった。数週間で評価できる治療判定システムとしての活用が期待できる。一方で、家族性前頭側頭葉変性症患者由来のiPS細胞を用いた研究成果として、タウの遺伝子変異を有する細胞ではカルシウムの流入、タウオリゴマーの放出が促進されることが明らかとなり、ゲノム編集によるタウ遺伝子の修復で正常状態に戻ることも確認された。本細胞モデルも治療評価系として活用されうる。また、イメージングバイオマーカー開発を継続して進めており、特定の低分子化合物がタウ凝集体と結合することを各種２次元核磁気共鳴装置(NMR)により帰属を完了し、タンパク質構造化学的な特性解析の有用性が確認された。将来的にはタウオリゴマーの検出に向けたリガンド開発が期待される。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

順調に進んでいる。

今後の研究の推進方策

昨年度に引き続き、脳タンパク質老化を標的としたバイオマーカーの開発、神経変性メカニズムの解明を目指した研究、霊長類モデルの病態解析、治療開発研究を進めていく。

研究成果

• [雑誌論文] Altered tau isoform ratio caused by loss of FUS and SFPQ function leads to FTLD-like phenotypes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki S, Fujioka Y, Okada Y, Riku Y, Udagawa T, Honda D, Yokoi S, Endo K, Ikenaka K, Takagi S, Iguchi Y, Sahara N, Takashima A, Okano H, Yoshida M, Warita H, Aoki M, Watanabe H, Okad H, Katsuno M, Sobue G.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 18 ページ: 1118-1131
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.01.013.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fluorescence and autoradiographic evaluation of tau PET ligand PBB3 to a-synuclein pathology. (2017)
  • 著者名/発表者名: Koga S, Ono M, Sahara N, Higuchi M, Dickson DW.
  • 雑誌名: Movement Disorder 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1002/mds.27013
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Distinct binding of two PET ligands, PBB3 and AV-1451, to tau fibril strains in Alzheimer’s disease and related neurodegenerative tauopathy disorders. (2017)
  • 著者名/発表者名: 71.Ono M, Sahara N, Kumata K, Ji B, Ni R, Dickson DW, Trojanowski JQ, Lee VM-Y, Yoshida M, Hozumi I, Yoshiyama Y, Nordberg A, Suhara T, Zhang M-R, Higuchi M.
  • 雑誌名: Brain 巻: 140 ページ: 764-780
  • DOI: 10.1093/brain/aww339.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Association between Aβ and tau accumulations and their influence on clinical features in aging and Alzheimer’s disease spectrum brains: A [11C]PBB3-PET study (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimada H, Kitamura S, Shinoto H, Endo H, Niwa F, Hirano, S Zhang M-R, Suhara T, Higuchi M
  • 雑誌名: Alzheimer’s & Dementia (Amst) 巻: 6 ページ: 11-20
  • DOI: 10.1016/j.dadm.2016.12.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Calcium dysregulation contributes to neurdegeneration in FTLD patient iPSC-derived neurons. (2016)
  • 著者名/発表者名: 70.Imamura K, Sahara N, Kanaan NM, Tsukita K, Kondo T, Ohsawa Y, Sunada Y, Kawakami K, Hotta A, Yawata S, Watanabe D, Hasegawa M, Trojanowski JQ, Lee VM, Suhara T, Higuchi M, Inoue H.
  • 雑誌名: Scientific Report 巻: 6 ページ: 34904
  • DOI: 10.1038/srep34904.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In vivo imaging of inflammation in Alzheimer’s disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: 69.Huguchi M, Ji B, Sahara N, and Suhara T.
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Neuroimmunology 巻: 7 ページ: 139-144
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 1,5-Diazacyclooctanes, as exclusive oxidative polyamine metabolites, inhibit amyloid-β(1-40) fibrillization (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsutsui, A., Zako, T., Bu, T., Yamaguchi, Y., Maeda, M., and Tanaka, K.
  • 雑誌名: Advanced Science 巻: 3 ページ: 1600082
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Subgroup differences in "brain-type" transferrin and α-synuclein in Parkinson's disease and multiple system atrophy (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshihara, A., Fukatsu, M., Hoshi, K., It, H., Nollet, K., Yamaguchi, Y., Ishii, R., Tokuda, T., Miyajima, M., Arai, H., Kato, T., Furukawa, K., Arai, H., Kikuchi, A., Takeda, A., Ugawa, Y., and Hashimoto, Y.
  • 雑誌名: J. Biochem. 巻: 160 ページ: 87-91
  • DOI: 10.1093/jb/mvw015.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Assessment of neuroinflammation in a mouse model of obesity and β-amyloidosis using PET (2016)
  • 著者名/発表者名: Barron A, Tokunaga M, Zhang M-R, Bin Ji, Suhara T, Higuchi M
  • 雑誌名: Journal of Neuroinflammation 巻: 13 ページ: 221
  • DOI: 10.1186/s12974-016-0700-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] タウオパチーマウスモデルを用いた脳タンパク質老化モデル評価系の確立 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐原成彦
  • 学会等名: 日本薬理学会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール
  • 年月日: 2017-03-17
  • 招待講演
• [学会発表] Development of novel tau PET tracer, [18F]AM-PBB3 and [18F]PM-PBB3 (2017)
  • 著者名/発表者名: Ono M, Kitamura S, Shimada H, Sahara N, Takuwa H, Yoshiyama Y, Trojanowski JQ, Lee VWY, Suhara T, Jang M-K, Tamagnan G, Marek K, Higuchi M
  • 学会等名: Human Amyloid Imaging Conference Secretariat
  • 発表場所: 米国、マイアミ
  • 年月日: 2017-01-11
  • 国際学会
• [学会発表] in vivo multimodal imaging of tauopathy revealed a rapid turnover of pathological tau inclusions in a tauopathy mouse model (2016)
  • 著者名/発表者名: ahara N, Takuwa H, Ishikawa A, Urushihata T, Minamihisamatsu T, Tokunaga M, Shimojo M, Uchida S, Matsumoto I, Zhang M-R, Suhara T, Higuchi M
  • 学会等名: Society for Neuroscience
  • 発表場所: 米国、サンディエゴ
  • 年月日: 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] In vivo assessment of synaptic properties in rTg4510 tauopathy transgenic mouse model by positron emission tomography (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimojo M, Tokunaga M, Takuwa H, Takado Y, Minamihisamatsu T, Zhang M-R, Suhara T, Higuchi M, Sahara N
  • 学会等名: Society for Neuroscience
  • 発表場所: 米国、サンディエゴ
  • 年月日: 2016-11-12
  • 国際学会
• [学会発表] Investigating the link between pathological tau accumulation, neuroinflammation and brain atrophy in a model of tauopathy (2016)
  • 著者名/発表者名: Sahara N, Ishikawa A, Tokunaga M, Minamihisamatsu T, Ono M, Uchida S, Matsumoto I, matsumoto, Takuwa H, Zhang M-R, Suhara T, Higuchi M
  • 学会等名: Alzheimer's association international conference
  • 発表場所: カナダ、トロント
  • 年月日: 2016-07-24
  • 国際学会
• [学会発表] The Association Between Aβ and Tau Accumulation And Its Influence On Clinical Features In Aging And Alzheimer's Disease Spectrum Brains: [11C]PBB3 PET Study (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimada H, Suhara T, Shinoto H, Endo H, Niwa F, Kitamura S, Hirano S, Kimura Y, Yamada M, Sahara N, Zhang M-R, Kuwabara S, Higuchi M
  • 学会等名: Alzheimer's association international conference 2014,
  • 発表場所: カナダ、トロント
  • 年月日: 2016-07-23
  • 国際学会