脳イメージングを基軸としたタンパク質老化モデルの治療評価系の開発

2017 年度 実績報告書

• 研究領域: 脳タンパク質老化と認知症制御
• 研究課題/領域番号: 26117008
• 研究機関: 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構
• 研究代表者: 佐原 成彦 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 脳機能イメージング研究部, チームリーダー(定常) (40261185)
• 研究分担者: 山口 芳樹 国立研究開発法人理化学研究所, 主任研究員研究室等, チームリーダー (90323451)
• 研究期間 (年度): 2014-07-10 – 2019-03-31
• キーワード: 生体イメージング / タウオパチー / タンパク質老化

研究実績の概要

本研究班では、脳タンパク質老化の進展メカニズムの解明と精神・神経変性疾患の治療を最終目標として、生体脳イメージング技術を駆使した治療評価系の開発を目指している。本年度は、放医研に開発されたタウPETリガンドPBB3の結合特性評価と、タウオパチーマウスモデルrTg4510マウスのマルチモーダルイメージング技術による病態評価を死後脳の病理像との相関と合わせて行った。これらの成果について複数の論文発表を行なった。
１）高度なαシヌクレイン病変を有するごく限られた症例において[11C]PBB3-PETがαシヌクレイン病態を検出しうるこを病理標本を用いた研究で明らかにした(Koga et al. 2017 Movement Disorder)。２）PBB3リガンドはMAO-A/MAO-B阻害剤による競合阻害が認められなかったことからMAOはPBB3のoff-targetとなる可能性か低いことが証明された (Ni et al. 2018 J. Nuclear Medicine)。３）タウPETリガンド結合部位の同定：クライオ電顕による分子構造解析データをもとにPBB3のタウ線維上での結合部位を明らかにした(Goedert et al. 2018 Frontiers in Neurology)。４）タウオパチーマウスのマルチモーダルイメージング技術による病態評価系を確立した(Ishikawa et al. 2018 J. Alzheimer’s Disease)。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

今年度は分担研究者、連休研究者と共に複数の論文を国際誌に掲載することができた。順調に進んでいる。

今後の研究の推進方策

脳タンパク質老化を標的としたバイオマーカーの開発、神経変性メカニズムの解明を目指した研究、霊長類モデルの病態解析、治療開発研究を、生化学、細胞生物学、病理学、生体イメージング、タンパク質構造生物学的手法を用いて進めて行く。

研究成果

• [雑誌論文] In Vivo Visualization of Tau Accumulation, Microglial Activation, and Brain Atrophy in a Mouse Model of Tauopathy rTg4510 (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Ai、Tokunaga Masaki、Maeda Jun、Minamihisamatsu Takeharu、Shimojo Masafumi、Takuwa Hiroyuki、Ono Maiko、Ni Ruiqing、Hirano Shigeki、Kuwabara Satoshi、Ji Bin、Zhang Ming-Rong、Aoki Ichio、Suhara Tetsuya、Higuchi Makoto、Sahara Naruhiko
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's Disease 巻: 61 ページ: 1037～1052
  • DOI: 10.3233/JAD-170509
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Microglial activation during pathogenesis of tauopathy in rTg4510 mice: implications for the early diagnosis of tauopathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Sahara N*, Maeda J, Ishikawa I, Tokunaga M, Suhara T, Higuchi M
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's Disease 巻: in press ページ: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative in-vitro quantification of pathological tau deposits and their association with neurodegeneration in tauopathy mouse models (2018)
  • 著者名/発表者名: Ni R, Ji B, Ono M, Sahara N, Zhang M-R, Aoki I, Nordberg A, Suhara T, Higuchi M
  • 雑誌名: J. Nuclear Medicine 巻: 117 ページ: -
  • DOI: 10.2967/jnumed.117.201632
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tau filaments and development of positron emission tomography (PET) tracers (2018)
  • 著者名/発表者名: Goedert M*, Yamaguchi Y, Mishra S, Higuchi M, Sahara N
  • 雑誌名: Frontiers in Neurology 巻: 9 ページ: 70
  • DOI: 10.3389/fneur.2018.0070
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tau fibril formation in cultured cells compatible with a mouse model of tauopathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto G*, Matsumoto K, Kimura T, Suhara T, Higuchi M, Sahara N*, Mori N
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: in press ページ: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular basis for diversification of yeast prion strain conformation (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohhashi Yumiko、Yamaguchi Yoshiki、Kurahashi Hiroshi、Kamatari Yuji O.、Sugiyama Shinju、Uluca Boran、Piechatzek Timo、Komi Yusuke、Shida Toshinobu、M?ller Henrik、Hanashima Shinya、Heise Henrike、Kuwata Kazuo、Tanaka Motomasa
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 115 ページ: 2389～2394
  • DOI: 10.1073/pnas.1715483115
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Imaging of Neuronal Activity in Awake Mice by Measurements of Flavoprotein Autofluorescence Corrected for Cerebral Blood Flow (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Manami、Urushihata Takuya、Takuwa Hiroyuki、Sakata Kazumi、Takado Yuhei、Shimizu Eiji、Suhara Tetsuya、Higuchi Makoto、Ito Hiroshi
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: 11 ページ: 723
  • DOI: 10.3389/fnins.2017.00723
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Distinct binding of PET ligands PBB3 and AV-1451 to tau fibril strains in neurodegenerative tauopathies (2017)
  • 著者名/発表者名: Ono Maiko、Sahara Naruhiko、Kumata Katsushi、Ji Bin、Ni Ruiqing、Koga Shunsuke、Dickson Dennis W.、Trojanowski John Q.、Lee Virginia M-Y.、Yoshida Mari、Hozumi Isao、Yoshiyama Yasumasa、van Swieten John C.、Nordberg Agneta、Suhara Tetsuya、Zhang Ming-Rong、Higuchi Makoto
  • 雑誌名: Brain 巻: 140 ページ: 764-780
  • DOI: 10.1093/brain/aww339
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Altered tau isoform ratio caused by loss of FUS and SFPQ function leads to FTLD-like phenotypes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki S, Fujioka Y, Okada Y, Riku Y, Udagawa T, Honda D, Yokoi S, Endo K, Ikenaka K, Takagi S, Iguchi Y, Sahara N, Takashima A, Okano H, Yoshida M, Warita H, Aoki M, Watanabe H, Okad H, Katsuno M, Sobue G.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 18 ページ: 1118-1131
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.01.013.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fluorescence and autoradiographic evaluation of tau PET ligand PBB3 to α-synuclein pathology (2017)
  • 著者名/発表者名: Koga Shunsuke、Ono Maiko、Sahara Naruhiko、Higuchi Makoto、Dickson Dennis W.
  • 雑誌名: Movement Disorders 巻: 32 ページ: 884～892
  • DOI: 10.1002/mds.27013
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] In vivo tau imaging for a diagnostic platform of tauopathy using the rTg4510 mouse line (2017)
  • 著者名/発表者名: Sahara N*, Shimojo M, Ono M, Takuwa H, Febo M, Higuchi M, Suhara T
  • 雑誌名: Frontiers in Neurology 巻: 8 ページ: 663
  • DOI: 10.3389/fneur.201700663
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] タウオリゴマーの実態とその遺伝学的因果関係 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐原成彦
  • 雑誌名: 実験医学 認知症 発症前治療のために改名すべき分子病態は何か？ 巻: 35 ページ: 90-96
  • 査読あり
• [雑誌論文] Steroidogenic abnormalities in translocator protein knockout mice and significance in the aging male (2017)
  • 著者名/発表者名: Barron Anna M.、Ji Bin、Kito Seiji、Suhara Tetsuya、Higuchi Makoto
  • 雑誌名: Biochemical Journal 巻: 475 ページ: 75～85
  • DOI: 10.1042/BCJ20170645
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Comparative study of tau PET ligands for detecting distinct tau pathologies (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐原成彦
  • 学会等名: 脳タンパク質老化と認知症制御国際タウシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] In vivo visualization of tau pathology, neurodegeneration and neuroinflammation for developing a diagnostic platform of tauopathy (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐原成彦
  • 学会等名: 脳タンパク質老化と認知症制御第2回国際シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] タウを標的とした診断・治療薬開発の現状 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐原成彦
  • 学会等名: 第３９回日本生物学的精神医学会・第47回日本神経精神薬理学会合同年会
  • 招待講演
• [学会発表] Visualization of microglial response to tau-induced neurodegeneration in a model of tauopathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Naruhiko Sahara, Jun Maeda, Ai Ishikawa, Maiko Ono, Hiroyuki Takuwa, Masafumi Shimojo, Takeharu Minamihisamatsu, Masaki Tokunaga, Shoko Uchida, Izumi Matsumoto, Ming-Rong Zhang, Tetsuya Suhara, Makoto Higuchi
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Investigating combinatory phosphorylation of tau in a propagation model of tauopathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Naruhiko Sahara, Taeko Kimura, Gen Matsumoto
  • 学会等名: Neuroscience 2017
  • 国際学会