脳イメージングを基軸としたタンパク質老化モデルの治療評価系の開発

2018 年度 実績報告書

• 研究領域: 脳タンパク質老化と認知症制御
• 研究課題/領域番号: 26117008
• 研究機関: 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構
• 研究代表者: 佐原 成彦 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 脳機能イメージング研究部, グループリーダー(定常) (40261185)
• 研究分担者: 山口 芳樹 国立研究開発法人理化学研究所, 開拓研究本部, 研究員 (90323451)
• 研究期間 (年度): 2014-07-10 – 2019-03-31
• キーワード: タウオパチー / PETイメージング / マウスモデル / 神経炎症

研究実績の概要

脳タンパク質老化の進展メカニズムの解明と精神・神経変性疾患の治療を最終目標として、本研究では生体脳イメージング技術を駆使した治療評価系の開発を目指してきた。平成３０年度は、放医研にて開発されたタウPETリガンドPBB3を用いたPETイメージングとヒト脳病理像との相関関係を検証し、その結果を国際誌にて報告した(Shinotoh et al. 2019 Neurology; Ikeda et al. 2019 Movement Disorder; Endo et al. 2019 Movement Disorder)。また、タウオパチーモデルrTg4510マウスにおけるタウ病変と神経炎症病態の関連性についてPETイメージングを中心とした解析を行い、生体における病態進行度の評価と死後脳の病理解析結果との相関を明らかにするとともに、タウ病変と神経炎症には密接な関係があることを突き止めた(Sahara et al. 2018 JAD)。さらに、イメージング技術を用いたマウスモデルの病態評価系に加えて、タウ凝集体プリオン様伝播モデルとしてstable cell lineを確立し、ハイスループットドラックスクリーニングシステムを構築した(Matsumoto et al. 2018 IJMS)。これまでの５年間で、ヒトと動物モデルで共通した生体イメージング技術を活用することで、神経変性疾患（特にタウ病態を指標としたタウオパチー）の生体評価システムを確立し、治療薬開発に資するイメージングプラットフォームの構築に成功した。これらの成果をもとに、認知症治療開発がさらに進展することが期待される。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical heterogeneity of frontotemporal dementia and Parkinsonism linked to chromosome 17 caused by MAPT N279K mutation in relation to tau positron emission tomography features (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Aya、Shimada Hitoshi、Nishioka Kenya、Takanashi Masashi、Hayashida Arisa、Li Yuanzhe、Yoshino Hiroyo、Funayama Manabu、Ueno Yuji、Hatano Taku、Sahara Naruhiko、Suhara Tetsuya、Higuchi Makoto、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: Movement Disorders 巻: 34 ページ: 568～574
  • DOI: 10.1002/mds.27623
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In vivo binding of a tau imaging probe, [ 11 C]PBB3, in patients with progressive supranuclear palsy (2019)
  • 著者名/発表者名: Endo Hironobu、Shimada Hitoshi、Sahara Naruhiko、Ono Maiko、Koga Shunsuke、Kitamura Soichiro、Niwa Fumitoshi、Hirano Shigeki、Kimura Yasuyuki、Ichise Masanori、Shinotoh Hitoshi、Zhang Ming Rong、Kuwabara Satoshi、Dickson Dennis W.、Toda Tatsushi、Suhara Tetsuya、Higuchi Makoto
  • 雑誌名: Movement Disorders 巻: 34 ページ: 744-754
  • DOI: 10.1002/mds.27643
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tau binding protein CAPON induces tau aggregation and neurodegeneration (2019)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto S, Matsuba Y, Kamano N, Mihira N, Sahara N, Takano J, Muramatsu S, Saido TC, Saito T
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: in press ページ: ー
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tau Fibril Formation in Cultured Cells Compatible with a Mouse Model of Tauopathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Gen、Matsumoto Kazuki、Kimura Taeko、Suhara Tetsuya、Higuchi Makoto、Sahara Naruhiko、Mori Nozomu
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 19 ページ: 1497～1497
  • DOI: 10.3390/ijms19051497
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Microglial Activation During Pathogenesis of Tauopathy in rTg4510 Mice: Implications for the Early Diagnosis of Tauopathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Sahara Naruhiko、Maeda Jun、Ishikawa Ai、Tokunaga Masaki、Suhara Tetsuya、Higuchi Makoto
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's Disease 巻: 64 ページ: S353～S359
  • DOI: 10.3233/JAD-179933
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tau imaging detects distinctive distribution of tau pathology in ALS/PDC on the Kii Peninsula (2018)
  • 著者名/発表者名: Shinotoh Hitoshi、Shimada Hitoshi、Kokubo Yasumasa、Tagai Kenji、Niwa Fumitoshi、Kitamura Soichiro、Endo Hironobu、Ono Maiko、Kimura Yasuyuki、Hirano Shigeki、Mimuro Maya、Ichise Masanori、Sahara Naruhiko、Zhang Ming-Rong、Suhara Tetsuya、Higuchi Makoto
  • 雑誌名: Neurology 巻: 92 ページ: e136～e147
  • DOI: 10.1212/WNL.0000000000006736
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Biochemical properties of pathology-related tau species in tauopathy brains: an extraction protocol for tau oligomers and aggregates (2018)
  • 著者名/発表者名: Sahara N* and Kimura T.
  • 雑誌名: Amyloid proteins: methods and protocols, third edition. 巻: 3 ページ: 435-445
  • 査読あり
• [雑誌論文] タウオパチーマウスモデルを用いた脳タンパク質老化モデル評価系の確立 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐原 成彦
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 152 ページ: 4-9
• [雑誌論文] タウオパチーマウスモデルと生体脳イメージング (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐原 成彦
  • 雑誌名: 月刊細胞 巻: 50 ページ: 17-20
• [学会発表] タウオパチーモデルにおける線維状タウ凝集体の構築 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐原 成彦, 松本 弦
  • 学会等名: 第40回日本生物学的精神医学会・第61回日本神経化学会大会
• [学会発表] Neuroinflammatory process during pathogenesis of tauopathy in rTg4510 mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Sahara N, Maeda J, Minamihisamatsu T, Ono M, Shimojo M, Takuwa H, Takado Y, Kimura T, Ji B, Suhara T, Higuchi M.
  • 学会等名: Advances in Neurodegenerative Disease Research and Therapy, Keystone Symposia
  • 国際学会
• [学会発表] Microglia engulfment of tangle-bearing neurons in a living tauopathy model (2018)
  • 著者名/発表者名: Sahara N, Takuwa H, Takado Y, UrushihataT, Shimojo M, Takahashi M, Ono N, Kimura T, Seki C, Maeda J, Ji B, Tomita Y, Zhang M-R, Suhara T, Higuchi M.
  • 学会等名: Neuroscience 2018, Society for Neuroscience
  • 国際学会