| 研究領域 | 動的構造生命科学を拓く新発想測定技術－タンパク質が動作する姿を活写する－ |
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| 研究課題/領域番号 |
26119006
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| 研究機関 | 国立研究開発法人理化学研究所 |
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研究代表者 |
杉田 有治 国立研究開発法人理化学研究所, 杉田理論分子科学研究室, 主任研究員 (80311190)
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| 研究分担者 |
TAMA FLORENCE 名古屋大学, 理学(系)研究科(研究院), 教授 (20648191)
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| 研究期間 (年度) |
2014-07-10 – 2019-03-31
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| キーワード | 分子動力学 / 粗視化分子モデル / マルチスケール法 / 生体超分子複合体 / 構造解析法 / 膜蛋白質 / シミュレーション / 電子顕微鏡 |
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| 研究実績の概要 |
本研究課題の目的は、X線結晶構造解析によって、“スナップショット”として得られたタンパク質の異なる立体構造を接続する構造変化の経路が理論的に予測し、実験だけでは得られない詳細な構造情報、例えば、遷移状態の立体構造やエネルギー障壁などを計算することである。これらの情報を、さらに変異体解析や一分子観察などの実験で検証することができればタンパク質の機能と関わる構造変化をより深く理解できたことになり、創薬などにも展開することができるはずである。
「京」に代表されるスパコンの性能向上にともない分子動力学で計算可能な時間スケールがマイクロ秒以上に拡大したとはいえ、大規模構造変化の理解に必要なミリ秒以上のダイナミクスを直接計算することはまだまだ困難である。この問題を解決するために、我々は以下の３つのアプローチで取り組んでいる。（１）分子動力学プログラムGENESISを高速化することでより長時間の計算を実現すること、（２）構造変化を記述するのに適した粗視化分子モデルを開発し[1]、全原子モデルの計算とも組み合わせることで、構造変化とその駆動力との関係を明らかにすること、（３）複数の立体構造間を接続する最小自由エネルギー経路を探索する手法[2]を開発して、遷移状態とエネルギー障壁に関する予測を実現すること、である。本年度はいずれにおいても大きな進展が得られたが、特に（３）においては主成分解析によって構造変化を記述する場合に必要な条件を詳しく検討した。その結果、よく用いられる２つの主成分モードだけでは遷移状態を正確に記述できない可能性が高いことが示唆された。分担者のTama Florenceらは電子顕微鏡などにより得られる，生体分子の低解像度データに原子モデルをフィッティングするアルゴリズムをGENESISに移植し，大規模計算を行えるようにした。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
本年度の研究では、膜蛋白質のダイナミクスをより効率的に扱うことのできる新しい粗視化モデルの開発と、構造変化の経路を予測する手法の開発に成功し、大規模な構造変化を計算機シミュレーションで取り扱う基本的な方法論を開発することができた。電子顕微鏡のデータへの構造精密化においても、効率的な構造探索法であるレプリカ交換分子動力学法を適用することで、さらに信頼性の高い計算を実現した。これらの開発については複数の論文にまとめており、一部はすでに掲載されており、その他もほぼ投稿直前の状態になっている。上記を考慮すると当初の計画以上に進展しており、実験と連携したアプリケーションを今後実施する。
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| 今後の研究の推進方策 |
計画班の塚崎（奈良先端技術大学）とはSecトランスロコンについての共同研究が順調に進展しており、分子動力学法を用いた解析であらたな機能解明につながる知見が得られつつある。さらに本研究課題でこれまで開発してきた計算手法を適用していくことでトランスロコンに関する複数の構造を接続した構造変化経路の開発を実現する。また高速AFMなどこの領域で新たに開拓しつつある手法を組み合わせた計算手法も提案していく。
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