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2017 年度 実績報告書

マルチレゾリューション法を用いたタンパク質複合体の高解像度動的解析

計画研究

研究領域動的構造生命科学を拓く新発想測定技術-タンパク質が動作する姿を活写する-
研究課題/領域番号 26119006
研究機関国立研究開発法人理化学研究所

研究代表者

杉田 有治  国立研究開発法人理化学研究所, 杉田理論分子科学研究室, 主任研究員 (80311190)

研究分担者 TAMA FLORENCE  名古屋大学, 理学研究科, 教授 (20648191)
研究期間 (年度) 2014-07-10 – 2019-03-31
キーワード分子動力学法 / 粗視化分子モデル / マルチスケール法 / 生体超分子複合体 / 構造解析法 / 膜タンパク質 / シミュレーション / クライオ電子顕微鏡
研究実績の概要

本研究課題では、タンパク質などの異なる立体構造を接続し、機能発現する姿を理論的に予測することである。実験的には、このような構造変化の詳細、すなわち、立体構造変化を高解像度に観察することは通常は困難である。実験的に得られた低解像度低次元の動的構造情報を分子動力学シミュレーションの中で利用して、長時間ダイナミクスの詳細を理解する手法を開発することが狙いである。
このため、我々は理研で開発している分子動力学ソフトウェアGENESISをさらに高速化し、より長時間のダイナミクスの実現を図った。新しいバージョンでは、マルチタイムステップでの時間積分や効率的な非共有結合相互作用の計算が可能となり1.5から2倍の高速化を実現した。また、分子動力学シミュレーションから自由エネルギー解析を行うために必要な効率の良いアルゴリズム(String Method, Gaussian Acceralated Molecular Dynamics, generalized Replica Exchange with solute temperingなど)を開発し、GENESISに導入することで実行的に数十倍から百倍の構造探索を実現した。また、クライオ電子顕微鏡の電子密度に対して異なる立体構造を当てはめるFlexible Fitting計算における並列化を丁寧に行い、この計算を加速した。現在ターゲットとして計算しているカルシウムイオンポンプ、ヘムトランスポータなどにこれらの手法を適用し、機能に重要な大きな構造変化を可視化した。
Tamaグループにおいては、本研究領域の神田らと連携し、X線結晶構造解析で得られたタンパク質ダイナミクスを分子動力学計算を用いて解釈することに成功した。また、ヒトCK2キナーゼの阻害剤結合型とアポ型における運動性の違いを分子動力学を用いて評価し、特異性や活性との比較を行なった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

flexible fittingについては、論文投稿をすでに行い、現在リバイス中であるため当初の計画を超えて研究が進展している。一方、自由エネルギー計算については、String法を終えた後にアンブレラサンプリング法を行い、構造変化に伴う自由エネルギー変化を観察する計画であったが、未だに収束が悪く、細かな手法のチューニングが必要であることがわかってきた。それらを含めて、総合的に考えると研究は概ね順調に進展していると言える。
自由エネルギー計算の収束が悪いことについては、様々な理論的検討を加えて試行錯誤を繰り返しており、ようやく改善の目処がつくところまで進展してきた。まだ大規模シミュレーションを実行している段階ではあるが、今年度中にこの計算を完了させ、ある程度定量的に構造変化の分子機構を評価できることを示したい。

今後の研究の推進方策

次年度は最終年度であり、これまで開発してきた手法を発展させ、大規模なシミュレーションを実施する。カルシウムイオンポンプについては、これまで行ってきたカルシウム脱離に伴う膜貫通部位と細胞質ドメインの運動の相関を明らかにする。ヘムトランスポータについては、閉塞状態のモデリングとATP結合の役割を解明する。これらについては予備的な分子動力学計算がすでに行われているため、それを生かした大規模計算を行う。
Tamaグループは、溶液中だけでなく結晶中でのタンパク質の分子運動を理解するため、結晶環境を取り込んだ大規模系の分子動力学を実施する。さらに、クライオ電子顕微鏡のみならずAFMのデータを用いた理論解析も実施する。

  • 研究成果

    (25件)

すべて 2018 2017 その他

すべて 国際共同研究 (3件) 雑誌論文 (7件) (うち国際共著 2件、 査読あり 7件) 学会発表 (15件) (うち国際学会 4件、 招待講演 15件)

  • [国際共同研究] Michigan State University(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      Michigan State University
  • [国際共同研究] University of Illinois, Chicago(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      University of Illinois, Chicago
  • [国際共同研究] University of Warsaw(ポーランド)

    • 国名
      ポーランド
    • 外国機関名
      University of Warsaw
  • [雑誌論文] Conformational dynamics of human protein kinase CK2alpha and its effect on function and inhibition.2018

    • 著者名/発表者名
      Srivasta A, Hirota A, Irle S, Tama, F.
    • 雑誌名

      PROTEINS

      巻: 86 ページ: 344-353

    • DOI

      doi: 10.1002/prot.25444. Epub 2017 Dec 25

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Enhanced Sampling of N-Glycans in Solution with Replica State Exchange Metadynamics2017

    • 著者名/発表者名
      Raimondas Galvelis, Suyong Re, and Yuji Sugita
    • 雑誌名

      J. Chem. There. Comp.

      巻: 13 ページ: 1934-1942

    • DOI

      doi: 10.1021/acs.jctc.7b00079. Epub 2017 Apr 19

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Tunnel Formation Inferred from the I-Form Structures of the Proton-Driven Protein Secretion Motor SecDF2017

    • 著者名/発表者名
      Arata Furukawa, Kunihito Yoshikaie, Takaharu Mori, Hiroyuki Mori, Yusuke V. Morimoto, Yasunori Sugano, Shigehiro Iwaki, Tohru Minamino, Yuji Sugita, Yoshiki Tanaka, and Tomoya Tsukazaki
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 19 ページ: 895-901

    • DOI

      doi: 10.1016/j.celrep.2017.04.030

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Neural Network and Nearest Neighbor Algorithms for Enhancing Sampling of Molecular Dynamics2017

    • 著者名/発表者名
      Raimondas Galvelis, and Yuji Sugita
    • 雑誌名

      J. Chem. Theor. Comp

      巻: 13 ページ: 2489-2500

    • DOI

      DOI: 10.1021/acs.jctc.7b00188

    • 査読あり
  • [雑誌論文] GENESIS 1.1: A Hybrid-Parallel Molecular Dynamics Simulator with Enhanced Sampling Algorithms on Multiple Computational Platforms2017

    • 著者名/発表者名
      Chigusa Kobayashi, Jaewoon Jung, Yasuhiro Matsunaga, Takaharu Mori, Tadashi Ando, Koichi Tamura, Motoshi Kamiya, and Yuji Sugita
    • 雑誌名

      J. Comp. Chem.

      巻: 38 ページ: 2193-2206

    • DOI

      https://doi.org/10.1002/jcc.24874

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Slow-Down in Diffusion in Crowded Protein Solutions Correlates with Transient Cluster Formation2017

    • 著者名/発表者名
      Grzegorz Nawrocki, Po-hung Wang, Isseki Yu, Yuji Sugita, and Michael Feig
    • 雑誌名

      J. Phys. Chem. B.

      巻: 121 ページ: 11072-11084

    • DOI

      doi: 10.1021/acs.jpcb.7b08785. Epub 2017 Nov 30.

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Dynamics of Nitric Oxide Controlled by Protein Complex in Bacterial System2017

    • 著者名/発表者名
      Erina Terasaka, Kenta Yamada, Po-Hung Wang, Kanta Hosokawa, Raika Yamagiwa, Kimi Matsumoto, Shoko Ishii, Takaharu Mori, Kiyoshi Yagi, Hitomi Sawai, Hiroyuki Arai, Hiroshi Sugimoto, Yuji Sugita, Yoshitsugu Shiro and Takehiko Tosha
    • 雑誌名

      PNAS

      巻: 114 ページ: 9888-9893

    • DOI

      doi: 10.1073/pnas.1621301114. Epub 2017 Aug 28

    • 査読あり
  • [学会発表] 計算構造生物学による生体超分子構造解析2018

    • 著者名/発表者名
      宮下治
    • 学会等名
      クライオ電顕解析における情報解析技術ワークショップ,産業技術総合研究所
    • 招待講演
  • [学会発表] Computational tools to characterize structure and dynamics of biomolecular systems from single molecule experiments. Statistics and Algorithms for Biology2017

    • 著者名/発表者名
      Tama Florence
    • 学会等名
      Seminar at INRA, Toulouse, France
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Computational tools to characterize structure and dynamics of biomolecular systems from single molecule experiments2017

    • 著者名/発表者名
      Tama Florence
    • 学会等名
      Biophysical Society of Japan
    • 招待講演
  • [学会発表] Computational tools to characterize structure and dynamics of biomolecular systems from single molecule experiments2017

    • 著者名/発表者名
      Tama Florence
    • 学会等名
      Seminar at Laue Langevin Institute, Grenoble, France
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 構造解析へのハイブリッドアプローチ : 電子顕微鏡とX線自由電子レーザーからの実験データの活用2017

    • 著者名/発表者名
      宮下治
    • 学会等名
      第4回 大型実験施設とスーパーコンピュータとの連携利用シンポジウム-生体物質のダイナミクス-
    • 招待講演
  • [学会発表] XFEL単粒子実験データ解析アルゴリズムの開発2017

    • 著者名/発表者名
      宮下治
    • 学会等名
      PCXSS Workshop, 北海道大学
    • 招待講演
  • [学会発表] 分子動力学ソフトウェアGENESISの開発と細胞内分子ダイナミクスのシミュレーション2017

    • 著者名/発表者名
      杉田有治
    • 学会等名
      第9回シグナルネットワーク研究会
    • 招待講演
  • [学会発表] Molecular dynamics simulations on biomolecular-structure-dynamics-function relationship in cellular environments2017

    • 著者名/発表者名
      杉田有治
    • 学会等名
      第17回日本蛋白質科学会年会
    • 招待講演
  • [学会発表] Machine Learning Approach for Protein Dynamics by combining smFRET and MD simulations2017

    • 著者名/発表者名
      杉田有治
    • 学会等名
      Telluride Summer Conference on Free Energy Calculations: Three decades of adventure in chemistry and biophysics
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] バクテリア細胞質の全原子分子動力学シミュレーションによる分子ダイナミクスの解析2017

    • 著者名/発表者名
      杉田有治
    • 学会等名
      第4回森野ディスカッション
    • 招待講演
  • [学会発表] Experimental and Computational Analysis of Protein-Protein Interaction in Cellular Environments2017

    • 著者名/発表者名
      杉田有治
    • 学会等名
      生物物理学会年会
    • 招待講演
  • [学会発表] 動的構造と生体環境を考慮した創薬応用シミュレーション2017

    • 著者名/発表者名
      杉田有治
    • 学会等名
      CBI学会
    • 招待講演
  • [学会発表] Molecular Dynamics Simulations of Conformational Changes in SR Ca2+-ATPase2017

    • 著者名/発表者名
      Yuji Sugita
    • 学会等名
      P-type ATPase Meeting 2017
    • 招待講演
  • [学会発表] Rapid Nitric Oxide Transport in the Nitrite Reductase:Nitric Oxide Reductase Complex2017

    • 著者名/発表者名
      Yuji Sugita
    • 学会等名
      The 1st Samsung Global Research Symposium on “Structure Dynamics, and Thermodynamics of Biomolecular Networks”
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 分子動力学を用いた細胞内分子動態の解析2017

    • 著者名/発表者名
      杉田有治
    • 学会等名
      構造活性相関シンポジウム
    • 招待講演

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公開日: 2018-12-17  

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