ホウ酸熱中性子補促療法の適応拡大に関する研究 副題:単クローン抗体利用の^<10>B集積,即発γ線による癌診断,L体単離による^<10>BーBPAの薬効増強

1989 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 01010041
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 三島 豊 神戸大学, 医学部, 教授 (10073743)
• 研究分担者: 福田 寛 放射線医学総合研究所, 臨床研究部, 主任研究員 (30125645) ; 吉野 和夫 信州大学, 理学部, 助手 (70143964) ; 奥村 勝彦 神戸大学, 医学部, 教授 (60025707) ; 神田 啓治 京都大学, 原子炉実験所, 助教授 (10027419) ; 徳久 剛史 神戸大学, 医学部, 教授 (20134364)
• キーワード: 熱中性子捕促療法 / 単クローン抗体 / シクロデキストリン / 抗ガングリオシド抗体

研究概要

1.既開発の方溶性^<10>B化ポリリジンをヒトIgGに付加したが、両成分とも水に溶けるのに生成物は沈澱した。親水性付与剤の使用量が過少のためと考え、再行の予定。2.抗メラノーマGM3単クローン抗体を^<125>I標識後、免疫沈降、SDSーPAGE、HPLC解析を行い、抗原性発現因子24kdのGM3結合蛋白を同定した。3.ビオチン化抗ヒト黒色腫単クローン抗体と^<10>B化avidinを予め結合し、それを培養ヒト黒色腫細胞に加えた系に熱中性子照射、dolony法で高致死を認めた。^<125>I標識のavidinを用い、^<10>B集積を1.6×10^8原子/細胞と推定。4.京大炉休止のため予定実検を中断、^<10>B化した核酸前駆物質を研究。5.実験用の黒色腫株4種を選定したが、炉休止により中性子処理は延期。6.頭部に原発と移転の症巣をもつ症例につき^<10>B濃度を計測し、中性子照射の方法と時間決定に役立てた。7.^nBーBPA・HCLの懸濁液をラットに強制経口投与し、急性毒性実験を施行、LD_<50>>3g/kg:攝食攝水量、体重、臓器重量に異状なし。8.^<10>BーBRAの各種分岐α、β、γーcyclodextrin(CD)水溶液への溶解度を測り、経口投与時の吸収を調べた。G2ーαーCD液の場合、血中^<10>Bピーク濃度は粉末の懸濁液投与に較ベ1.5倍。9.酵素(αキモトリプシン)法で光学純度100%のL、80%のD体各数gを得た。ジベンゾイルーD酒石酸によるD又はL体単臨離は有望だが未達成。10.ヒト黒色腫移植のヌードマウスにIgG3サブクラスの抗ガングリオシド(GD2)単クローン抗体とヒト・リコンビナントILー2を投与し有意な腫瘍増殖抑制を見た。11.^<11>Bホウ酸のMRIによる画像化に成功。^<11>BーBPAではT_2緩和時間が短かすぎて信号の検出不可能。今後^<11>Bカゴ型化合物を検討。12.BPAをCH_3CO_2^<18>Fで処理後HPLC精製して〔^<18>F〕ーBPAを得。Greene's melanoma担癌hamsterに投与6h後、melanoticmelanomeへの集積はamelanoticへの1.7倍。13.Melanin生成の高いBー16、低いBー16、正常皮膚線維芽細胞への〔^<74>C〕ー^<10>BーBPAの相対取込み量1:1/+5:1/2を得た。濃度など条件を変え再検討の予定。

研究成果

• [文献書誌] Mishima,Y.: "New thermal neutron capture therapy for malignant melanoma:Melanogenesis-seeking ^<10>B molecule-melanoma cell interaction from in vitro first clinical trial." Pigment Cell Res.2. 226-234 (1989)
• [文献書誌] Taniguchi,M: "Syngeneic monoclonal antimelanoma antibodies and their application for analysis of tumor antigens, gene cloning,and in vitro/in vivo diagnosis." Pigment Cell Res.2. 254-258 (1989)
• [文献書誌] Komura,A.: "Specific Killing of human melanoma cells with the efficient ^<10>B-compound on monoclonal antibodies" Pigment Cell Res.2. 259-263 (1989)
• [文献書誌] Ujeno,Y.: "The enhancement of thermal neutron induced cell death by 10-boron dextran" Strahlenther.Onkol. 165. 201-203 (1989)
• [文献書誌] Utsumi,H.: "Sublethal and potentially lethal damage repair of thermal neutron capture therapy" Pigment Cell Res.2. 337-342 (1989)
• [文献書誌] Kanda,K.: "An overview:Radiation sources,Beam Quality, Dosimetry and spectroscopy in neutron capture therapy" Strahlenther.Onkol.165. 67-69 (1989)
• [文献書誌] Kobayashi,T.: "Measurement and analysison neutron flux distributions in a heavy water phantom using the KUR neutron guide tube for BNCT" Stralenther.Onkol.165. 101-103 (1989)
• [文献書誌] Taniyama,K.: "Acute and subacute toxicity of ^<10>B-paraboronophenylalanine" Pigment Cell Res.2. 291-296 (1989)
• [文献書誌] Fukuda,H.: "Review:Biolgical effectiveness of thermal neutron and ^<10>B(n,α)^7Li reaction on cultured cells" Pigment Cell Res.2. 333-336 (1989)
• [文献書誌] Ishiwata,K.: "Feasibility study of fluorine-18 labeled dapa for melanoma imaging" Nucl.Med.Biol.16. 371-374 (1989)
• [文献書誌] Ichihashi,M.: "Relative biological effectiveness (RBE)of thermal neutron capture therapy of cultured B-16 melanoma cells pre-incubated with ^<10>B-paraboronophenylalanine" Pigment Cell Res.2. 325-329 (1989)
• [文献書誌] Mishima,Y.: "Clinical Aspects of Neutron Capture Therapy(Selective thermal neutorn capture therapy and diagnosis of malignant melanoma:from basic studies to first clinical treatment)" Plenum Pub.,New York, 370 (1989)
• [文献書誌] Taniguchi,M.: "Immune System and Cancer(Analysis of melanoma antigen and its involvement in tumor-escape mechnisms)" Jpn.Sci.Soc.Press,Tokyo/Taylor&Francis.London, 347 (1989)
• [文献書誌] Tamaoki,N.: "Immune-Deficient Animals in Experimental Medicine(Use of nude mice and rats for analyzing human cancer products)" Karger,Basel, 361 (1989)