特定酵素に高選択的な分子認識並びに反応性を示す抗癌剤の合成開発研究

1989 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 01015053
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 長尾 善光 京都大学, 化学研究所, 助教授 (40027074)
• 研究分担者: 落合 正仁 岐阜薬科大学, 薬学部, 助教授 (50127065)
• キーワード: カンプトテシン / ポドフィロトキシン / ピロリチジン骨格 / レトロネシン

研究概要

我々は、特定酵素の特定部位と非共有結合的分子認識を示すか、あるいは、特定酵素の特定官能基と高選択的な反応性を示す抗癌剤の分子設計と合成開発を目指している。
そこで、生体内においてキノンイミンに酸化されて酵素SH基との反応性が期待されるヒドロキシベンゾオキサゾロンや、低酸素性細胞に対して放射線増感活性を示すニトロトリアゾール誘導体を合成し、これらの化合物が生体内に存在するシステインやグルタチオンといった非タンパク性SH化合物に対して反応性を有することを証明した。ヒドロキシベンゾオキサゾロンならびにニトロトリアゾールは、抗癌剤開発における新規な活性中心として注目に値する。
一方、トポイソメラーゼIIの阻害が期待される植物アルカロイド、カンプトテシンについて、20位水酸基へ各種高級不飽和脂肪酸ならびにヒドロキシ高級不飽和脂肪酸をエステル結合により導入し、構造と抗癌活性の相関を明らかにした。その結果、P388白血癌担癌マウスに対して強い抗癌活性を示す化合物を得ることができた。プロテインキナーゼCの阻害が期待されるポドフィロトキシンについてもカンプトテシンと同様に高級不飽和脂肪酸エステル誘導体を合成し、構造と抗癌活性の相関を検討したところ、1位の炭素原子に関する立体化学が抗癌活性に大きな影響を及ぼすことが明らかとなった。
さらに、酵素SH基と特異な反応性が期待される機能性ピロリチジン骨格の不斉合成に成功した。ピロリチジン骨格を有する2環性アルカロイドは自然界に広く分布しており、なかでもインジシンNーオキシドについては抗癌活性が認められている。新たに開発したピロリチジン骨格の不斉合成法は、天然物であるレトロネシンの大量合成を可能とし、ひいてはインジシンNーオキシドの大量合成を可能にするものである。

研究成果

• [文献書誌] Y.Nagao,W.ーM.Dai,M,Ochiai,S.Tsukagoshi,and E.Fujita: "Extremely Short Chiral Synthesis of Bicyclic Alkaloids Having a Nitrogen Atom Ring Juncture." J.Am.Chem.Soc.110. 289-291 (1988)
• [文献書誌] Y.Nagao,W.ーM.Dai,M,Ochiai,S.Tsukagoshi,and E.Fujita: "Highly Diastereoselective Alkylation of Chiral Tin(II)Enolates onto Cyclic Acy1 Imines.An Efficient Asymmetric Synthesis of Bicyclic Alkaloids Bearing a Nitrogen Atom Ring Juncture." J.Org.Chem.55. 1148-1156 (1990)
• [文献書誌] Y.Nagao,S.Sano,M.Ochiai,and E.Fujita: "Biomimetic,Chemical,and Spectroscopic Evaluations for the Radiosensitizing Potential of N1ーand N2ーSubstituted Derivatives of 3ーNitroー1,2,4ーtriazole toward Hypoxic Cells in the Radiotherapy:Remarkably Different Substitution Effect." Tetrahedron.
• [文献書誌] Y.Nagao,J.Mustafa,S.Sano,M.Ochiai: "New Class of Camptothecin Derivatives as Potential Antitumor Agents against P388 Lymphocytic Leukemia." J.Med.Chem.
• [文献書誌] Y.Nagao,J.Mustafa,S.Sano,M.Ochiai: "Antitumor Activity of Novel Podophyllotoxin Fatty Acid Derivatives." J.Med.Chem.