| 研究課題/領域番号 |
01303012
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| 研究機関 | 千葉大学 |
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研究代表者 |
山根 靖弘 千葉大学, 薬学部, 教授 (40009155)
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| 研究分担者 |
桜井 弘 徳島大学, 薬学部, 助教授 (30065916)
野路 雅英 名古屋市立大学, 薬学部, 助教授 (70080190)
横山 陽 京都大学, 薬学部, 教授 (90025685)
花木 昭 放射線医学総合研究所, 薬理化学研究部, 室長
宮崎 元一 金沢大学, 薬学部, 教授 (50009164)
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| キーワード | モデル錯体 / ヒスチジンペプチド-グリシン錯体 / Pー450 / 制癌性金属錯体 / 白金錯体 / 毒性軽減 / 脳内SOD様薬剤 / ジチオセミカルバゾン銅錯体 |
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| 研究概要 |
活性化酸素の生成および作用は、現在最も注目される生物活性の一つであり、ヒスチジンペプチド-グリシン銅錯体を合成し検討した結果、これらの錯体の作用は、縮合度に依存して増強されることを見出した。ペプチド鎖のイミダゾ-ルクラスタ-部に活性は局在し、イミダゾ-ルに配位した銅が高い機能を示した。また人工Pー450開発の一環として、脂溶性トリペプチドであるグルタチオンジメチルエステルなどによる金属ポルフィリンとの相互作用による一原子酸素添加酵素シトクロ-ムPー450特有のスペクトルの検出をおこなった。
制癌性金属錯体の研究では、in vivo L1210実験で1,3ーbisー(diphenyl phosphi no)propane(DPPP)をCarrier Ligandとした〔pt(DPPP)(1R,2Rーdach)(NO_3)_2に高い抗腫瘍効果をみとめ、ホスフィン類とアミン類の組合せにより新抗腫瘍性白金錯体開発の可能性が示された。また1,2ージアミノシクロヘキサン(アスコルバト)白金(11)錯体等のルイス肺癌に有効であった錯体につき、腫瘍細胞中の白金含量を比較検討したところ、有効であったほど組織量あたりの値が高かった。CDDPの毒性軽減作用を検討し、副作用低減剤チオ硫酸ナトリウムを用いた反応生成物につき検索し、3種の生成物のうち、clsー[pt(11)(NH_3)_2(S_2O_3)_2]^<2ー>、[pt(11)(NH_3)(S_2O_3)_3]^<4ー>の2生成物の構造がほぼ確認された。
ジェネレ-タ産生超短半減期ポジトロン核種であるCuー62標識脳診断薬剤開発の過程で、脳内で銅錯体がSOD様活性を示すことを認めた。検討した銅ジチオセミカルバゾン錯体のうち、細胞内で適度の安定性をもつCuーATSM(ジアセチルジ(N^4ーメチルチオセミカルバゾン)がとくに高いSOD活性を示し、トレ-サ-実験において脳、心筋などへの高い移行性が示されており、これらの組織におけるSOD様薬剤としての可能性が期待される結果を得た。
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