生物活性金属錯体の薬学的研究

1991 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 01303012
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 山根 靖弘 千葉大学, 薬学部, 名誉教授 (40009155)
• 研究分担者: 桜井 弘 京都薬科大学, 教授 (30065916) ; 野路 雅英 名古屋市立大学, 薬学部, 助教授 (70080190) ; 杉浦 幸雄 京都大学, 化学研究所, 教授 (40025698) ; 横山 陽 京都大学, 薬学部, 教授 (90025685) ; 花木 昭 放射線医学総合研究所, 薬理化学部, 室長
• キーワード: 制癌性金属錯体 / 白金錯体 / エルサミシンAー鉄錯体 / 脳血流診断薬 / ジメチルジチオセミカルバゾン銅錯体 / 酵素モデル金属錯体 / オキシダ-ゼモデル / Pー450モデル

研究概要

制癌性白金錯体の合成とその作用機序の研究では、制癌性の有効な白金錯体として、水溶性のcisーDiaminocyclohexane(ascorbato)platinumがルイス肺癌に対してもcisーDiamminedichloroplatinum(CDDP)と同等以上に有効性を示し、腎毒性も少ないことを見出した。また1,3ーbisー(diーphenylphosphin)propane(DPPP)をcarrier ligandとした〔Pt(DPPP)(IR,2Rーdach)(NO_3)_2において、in vivo h1210実験以外でも有効な抗腫瘍性を示し、広い抗腫瘍スペクトルをもつことを認めた。
抗腫瘍性抗生物質エルサミシンAー鉄錯体のDNAに対する作用を検討し、5'ーGN部位を特異的に認識し、切断することを見出した。エルサミシンAのアミノ糖鎖の役割の一つとして、DNA結合能を制御する「スイッチ機能」という考え方を提案した。
新しい放射性医薬品として、脳血流診断薬の開発を行い、銅の放射性核種であるCuー62を利用した標識体を合成した。すなわち血中のみならず組織中でも安定な銅の配位が期待できるジメチルジチオセミカルバゾン構造を選択し、これに導入するエステル基としてエチルエステル基とアセチルエステル基を用いた。これらの銅キレ-ト部位の安定性とエステル部位の代謝反応性について確認を行い、ドラックデザインに意図されたような脳内帯留性挙動が示されるのを認めた。
生体内金属の作用モデルとして、金属合有酵素の化学モデル研究を行った。生体内抗酸化剤を電子供与体とした金属錯体による酸素分子の活性化に関する研究で、オキシダ-ゼのモデル反応として、銅(11)錯体を触媒としたシステイン及びグルタチオンの自動酸化システムを確立した。また金属ポルフィリンーチオレ-ト錯体がベンゼン溶媒中で、オレフィン化合物であるシクロヘキセン、スチレンあるいはオレフィン酸エチルなどを効率よく位置選択的に酸素化を行うことを見出した。

研究成果

• [文献書誌] 坂井 和男,山根 靖弘: "がんと金属" 衛生化学. 36. 181-200 (1990)
• [文献書誌] Yamada,H.,Kato,T.,Hirose,J.,Inagaki,K.,Noji,M.,Kidani,Y.: "Antibodies against (1R,2R)ーcyclohexanediamineplatinum(II) DNA adduct recognize the conformational differences of isomeric analogues of cyclohexanediamine" Biochem. Biophys. Acta. 1049. 298-302 (1990)
• [文献書誌] Uesugi,M.,Sugiura,Y.: "Selective DNA Cleavage by Elsamicin A and switchーfunction of its amino sugar group" Biochemistry. 30. 6711-6715 (1991)
• [文献書誌] Matsumoto,K.,Fujibayashi,Y.,Yonekura,Y.,Wada,K.,Takemura,Y.,Konishi,J.,Yokoyama,A.: "Application of the new zincー62/copperー62 generator:an effectvie labeling method for Cuー62ーPTSM" Nucl. Med. Biol.19. 39-44 (1992)
• [文献書誌] Ozawa,T.,Hanaki,A.,Onodera,K.: "Copper(II)ethylenediaminetetraacetate complex dose activate hydrogen peroxide in the presence of biological reductants" Biochem。 Int.24. 661-667 (1991)
• [文献書誌] Sakurai,H.,Tsuchiya,N.,Sugasaki,N.,Shibuya,M.: "Unusual hyperporphyrin spectrum by bis(glutathions dimethyl ester)ーhemin complex.A model of cytochrom Pー450ーthiolate complexes" Biochem. Biophys. Res.Commun.169. 22-29 (1990)