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1990 年度 研究成果報告書概要

末梢気腔破壊の機序における蛋白分解酵素阻害物質の異常に関する分子生物学的研究

研究課題

研究課題/領域番号 01440041
研究種目

一般研究(A)

配分区分補助金
研究分野 呼吸器内科学
研究機関順天堂大学

研究代表者

貫和 敏博  順天堂大学, 医学部・呼吸器内科, 助教授 (40129036)

研究分担者 高橋 さつき  順天堂大学, 医学部・呼吸器内科, 助手 (40216718)
瀬戸口 靖弘  順天堂大学, 医学部・呼吸器内科, 助手 (90206649)
瀬山 邦明  順天堂大学, 医学部・呼吸器内科, 助手 (10226681)
研究期間 (年度) 1989 – 1990
キーワード肺気腫 / α1ーアンチトリプシン欠損症 / 肺末梢気腔破壊 / 蛋白分解酵素ー阻害物質均衡 / α1ーアンチトリプシン遺伝子異常 / ミスセンス変異 / 塩基配列解読 / ポリメラ-ゼ・チェイン・リアクション(PCR)
研究概要

本研究は肺気腫症における蛋白分解酵阻害物質α1ーアンチトリプシン(α1AT)の関与、ことに量的異常のない一般肺気腫症例にα1AT機能異常等の原因となるアミノ酸変異の有無を直接塩基配列より検索することを目的とし、併せ日本のα1AT欠損症例の遺伝子解析、民族的特異性を解明した。
1)血清α1AT濃度正常肺気腫症例のα1AT遺伝子塩基配列を直接解読し、病因となるアミノ酸変異の有無を検討した。比較的若年発症ブラ、自然気胸23例ではα1AT活性中心(初年度)、及びプロモ-タ-領域(2年度)を、50歳台肺気腫10例においては全アミノ酸コ-ド領域(2年度)を解読したが、病的原因と考えられる有意な変異は存在しなかった。
2)血清α1AT欠損38歳男子肺気腫症例(長野県飯山市)のα1AT遺伝子を解析し、Ser^<53>(TCC)ーPhe(TTC)変異を見いだしSiiyamaと命名した。この変異はα1AT分子3次元構造に影響し、肝細胞内にα1AT分子凝集体と考えられる封入体を認めた(初年度)。既報α1AT欠損9家系中検討した4家系全てにSiiyamaと同一の遺伝子異常を見た。欠損9家系中独立5家系に共通する異常を認め、本欠損亜型が日本、あるいは東洋人に多数存在する可能性が示された。このため多数例を簡便に検索できる対立遺伝子特異的塩基変異検出法を設定した(2年度)。
3)欧米白人に高頻度のα1AT欠損Z亜型(・・Ala^<213>(GCG)・・Lys^<342>(AAG)・・)に症例が何故日本にないのかを解明するため、進化的に古いAla^<213>(GCG)ーVal(GTG)に注目し、この部の制限酵素による切断片で変異の頻度を検索したところ日本人156例全員がVal^<213>(GTG)であった(2年度)。欧米白人では約20%がAla^<213>(GCG)であり、進化的にも古いこの亜型から欧米白人に高頻度な欠損Z亜型が派生したことを考えると、Ala^<213>(GCG)が存在しないと考えられる日本人にはZ欠損亜型は存在しないと結論され、遺伝性疾患の人種民族上の差の一つが遺伝子解析の上から推測された。

  • 研究成果

    (11件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (11件)

  • [文献書誌] Hofker,M.H.: "A ProーLeu substitution in codon 369 of the alphaー1ーantitrypsin deficient variant PIMheerben." Human Genet. 81. 264-268 (1989)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Seyam,K: "Siiyama (Ser^<53>(TCC) to Phe^<53>(TTC)):A new α1ーantitrupsin deficient variant with mutation on a predicted conserved residue of SERPIN backbone." J.Biol Chem.

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Seyama,K: "Allet speeitic detection of α1ーantitrypsin deficient variant Siiyma:Higy occurrance in Japan." Am Rer Respir Dis.

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Nukiwa,T: "Why is α1ーantitrypsin deficient variant Z not found in Japan?" Am J Hum Genet.

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] 貫和 敏博: "肺気腫発症要因における先天要因と後天要因:α1ーアンチトリプシン欠損症にみられるproto typeとしての肺気腫症とその遺伝子変異の多様性" 日本胸部臨床. 49. 255-266,363-377 (1990)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] 貫田 敏博: "α1ーアンチトリプシン欠損と肺気腫" 日本医師会雑誌. 104. HH13-HH15 (1990)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] 本間 日臣(編集): "呼吸器病学(第3版)(肺の代謝機能・内分泌機能(1)、(2);PP204ー235" 医学書院, 407 (1990)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Hofker, M. H.: "A Pro-Leu substitution in codon 369 of the alpha1-antitrypsin deficient variant PI Mheerlen." Hum. Gent,. 81. 264-268 (1989)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Seyama , K.: "Siiyama (Ser^<53> (TCC) to Phe^<53> (TTC)) : Aneus alpha1-antitrypsin deficient variant with mutation on a predicted conserved residue of SERPIN backbone." J. Biol : Chem.

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Seyama, K.: "Allele specific detection of alpha1-antitrypsin deficient variant Siiyama : High occurrance in Japan." Am Rev Respir Dis.

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Nukiwa, T.: "Why is alpha1-antitrypsin deficient variant Z not found in Japan?" Am J Hum Genet.

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より

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公開日: 1993-08-12  

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