| 研究課題/領域番号 |
01440064
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| 研究機関 | 山口大学 |
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研究代表者 |
武下 浩 山口大学, 医学部, 教授 (50034898)
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| 研究分担者 |
山本 智久 山口大学, 医学部附属病院, 助手 (10144940)
立石 彰男 山口大学, 医学部附属病院, 助手 (00155102)
石川 敏三 山口大学, 医学部, 助手 (90034991)
坂部 武史 山口大学, 医学部, 助教授 (40035225)
前川 剛志 山口大学, 医学部附属病院, 助教授 (60034972)
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| キーワード | 脳虚血 / 虚血性神経細胞障害 / 神経伝達物質 / 受容体 / カルシウム蓄積 / 記憶障害 / 薬物治療 / マイクロダイアリ-シス |
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| 研究概要 |
本研究は、脳虚血による神経細胞壊死の機序について神経伝達物質の果たす役割を明らかにし、効果的治療薬について検討することを目的とした。ラットにおける10分間の両側総頸動脈閉塞及び低血圧(50mmHg)による前脳虚血モデルを用い、細胞外glutamate(Glu:microdialysis法)濃度及びGlu(^3H Glu)とacetylcholine(ACh:^3HQNB)受容体結合(in vitro autoradiography)を測定した。一方、Ca^<2+>蓄積(^<45>Ca autoradiography)と病理所見についても検索し、これらのことを行動及び記憶機能の変化とも関連させ評価した。脳虚血の治療薬は、ニモジピン(NIM:Ca拮抗薬)と塩酸ビフェメラン(BIF:神経伝達物質調整薬)について検討した。その結果、Glu(線条体)濃度が虚血により190%、虚血後5分で186%と有意に増加した。また、虚血後7日目にはGlu受容体結合が大脳皮質、海馬CA_1・CA_3及び扁桃体で14〜28%低値を示し、ACh受容体結合は中隔核、尾状核・被殻、大脳皮質、海馬CA_1・CA_3、手綱核及び扁桃体で8〜15%低値となった。さらに^<45>Ca蓄積が、虚血後7日目に海馬CA_1で、28日目には線条体外側部でも顕著にみられ、前者はCA_1の神経細壊死の光顕的所見と一致した。行動観察では、虚血後2〜3日目に情動行動抑制を伴う運動量の異常亢進がみられ、また記憶保持能は虚血後7日間低下した。以上より、脳虚血によって海馬や線条体等の脆弱部位でGluが一過性に異常放出し、シナプス後神経細胞内にCaが異常流入し、その結果GluやAChのシナプス伝達の低下や神経細胞壊死が引き起こされるものと考えられる。さらに、このことが虚血後の行動異常や記憶機能低下に密接に関与するものと示唆される。治療薬(NIMとBIF)投与により、虚血後7日目のGlu及びACh受容体結合減少が軽減され、また、行動異常と記憶低下が改善されたことは、Ca拮抗作用あるいはシナプス伝達修飾作用を有する薬物の有効性が示唆された。
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