インスリン受容体の構造と機能,遺伝子発現調節およびそのシグナル伝達機構の解析

1990 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 01480148
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 蛯名 洋介 徳島大学, 酵素科学研究センター, 教授 (00112227)
• 研究分担者: 林 日出喜 徳島大学, 酵素科学研究センター, 助手 (10218589) ; 村上 尚 徳島大学, 酵素科学研究センター, 助手 (40210009)
• キーワード: インスリンレセプタ- / チロシンキナ-ゼ / PIー3キナ-ゼ / インスリンレセプタ-遺伝子異常 / 糖尿病

研究概要

1.インスリンシグナル伝達機構の解析
従来まで、インスリンレセプタ-チロシンキナ-ゼの基質はいろいろ報告されているが、それらが本当の生理的役割をもつチロシンキナ-ゼの基質であるのかどうか明らかではなかった。昨年、PIタ-ンオ-バ-の中の新しい酵素であるPI3キナ-ゼがインスリンシグナル伝達のメディエ-タ-の1つである可能性が示唆された。そこで高度に精製したPI3キナ-ゼが精製したインスリンレセプタ-によりin vitroの系でインスリン反応性にリン酸化されるかどうかを検討した。その結果、PI3キナ-ゼの85Kサブユニットが、活性化されたインスリンレセプタ-チロシンキナ-ゼによりリン酸化されていることが明らかとなり、このチロシンリン酸化によりPI3キナ-ゼの活性化が起っている可能性が示唆された。in vivoおよびin vitroの結果よりPI3キナ-ゼがインスリンレセプタ-チロシンキナ-ゼの生理的な基質の1つであることがほぼまちがいないと思われる。
2.インスリンレセプタ-異常型糖尿病の発見と解析
千葉大学第二内科との共同研究により、新たなインスリンレセプタ-遺伝子異常型糖尿病を発見した。これは母方遺伝子のβサブユニット14エクソンが欠失しているためにβサブユニットの大部分が欠失していることになる。この遺伝子異常は同一家族内に5人存在するが、1人は肥満を伴い糖尿病を発症している。1人は境界型であり、残り3人は発症していない。この症例はインスリンレセプタ-異常型糖尿病はその変異により症状が多彩であり、また正常人にもレセプタ-異常が存在することが明らかになった。この症例は、従来のインスリン非依存型(成人型)糖尿病の遺伝因子としてインスリンレセプタ-遺伝子異常の存在が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Shimada,F.,Ebina,Y.et al.: "Insulinーresistant diabetes associated with partial deletion of insulinーreceptor gene." The Lancet. 335. 1179-1181 (1990)
• [文献書誌] Araki,E.,Ebina,Y.et al.: "A cluster of four Spl binding sites required for efficient expression of the human insulin receptor gene." J.Biol.Chem.
• [文献書誌] Hayashi,H.,Ebina,Y.et al.: "Evidence that phosphatidyliositol 3 Kinase is a substrate for insulin receptor tyrosine kinase." J.Biol.Chem.