劇症肝炎における肝再生不全成立機序の解明

1989 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 01480223
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 藤原 研司 東京大学, 医学部(病), 講師 (80101088)
• 研究分担者: 持田 智 東京大学, 医学部(病), 医員 (20219968) ; 富谷 智明 東京大学, 医学部(病), 助手 ; 名越 澄子 東京大学, 医学部(病), 医員 ; 平田 啓一 東京大学, 医学部(病), 医員 (50199064)
• キーワード: 劇症肝炎 / 肝再生 / 血管内凝固 / マクロファ-ジ / ポリアミン代謝 / オルニシン脱炭酵素 / 分子生物学 / 肝再生促進因子

研究概要

劇症肝炎にみられる肝再生不全因子を見出すための基礎的検討として実験モデルと肝再生指標の体系化に努めた。本年度の研究成果は以下の通りである。
1.実験モデルの確立
各種劇症肝炎モデルにおける肝不全成立機序を検討した。四塩化炭素では脂肪過酸化による膜障害、dimethylnirosamine投与では蛋白合成障害と肝血管内凝固による循環障害であることに加え、d-galactosamine投与ではKuptter細胞の活性化も関与すること、および孔菌とendotoxin投与の場合には活性化されたKuptter細胞由来のSuperoxideによる内皮細胞障害が肝血管内凝固を起し肝不全に至ることを明らかにした。新たに、肝部分切除するとKuptter細胞の活性化が見られ、同様の機序で広汎肝壊孔が起ることを見出した。これらによりヒトの劇症肝炎を考える上での各種病態モデルはほぼ得られた。これらに於る肝再生指標の動態を検討中である。
2.肝再生指標の確立
細胞周期G期に必須なputresoineの律速酵素であるornithine decarboxylase活性上昇の分子生物学的機序を検討した結果、部分切除肝では転写後の制御が時期により異なっていること。肝再生促進因子であるglucajanはmRNAの増加、insulinは転写後の調節、EGFはその両者に作用して活性を上昇させることを証明した。肝再生のprogressionの作用点を解析する有用な手段となる。さらに、Go→Gl期の因子を検出する測定法を初代倍奏肝細胞を用いた系で検討中である。

研究成果

• [文献書誌] Fujiwara K.: "Reciprocal changes in serum albumin and alpha-fetoproteir levels in the recovery course of acute vinal hepatitis stimulated by glucagon and insulin:Analysis of a double blind cohtrolled trial" Gatroenterol.Jpn.24. 143-148 (1989)
• [文献書誌] Tomiyama T.: "Plasma alpha2-plasmin inhibitor-plasmin complex and FDPD-Dimer infulminant hepatic failure" Throm.Res.53. 253-260 (1989)
• [文献書誌] Yamada S.: "Intravascular coagulation in the development of massive hepatic necrosis induced by Corynebacterium parvum and endotoxin in rats" Scand.J.Gastroenterol.24. 293-298 (1989)
• [文献書誌] Hirata K.: "Hepatic sinusoidal cell destruction in the development of intravascular coagulation in acute liver failure of rats" J.Pathol.158. 157-165 (1989)
• [文献書誌] Tomiya T.: "Increased thrombin generation in fulminant hepatic failure evaluated by plasma thrombin-antithrombin III complex levels after treatment with antithrombin III" Biomed.Progr.2. 39-40 (1989)
• [文献書誌] Sato Y.: "Additive stimulation of hepatic putrescine production by glucagon and insulin after partial hepatectomy in rats" Life Sci.41. 77-83 (1989)
• [文献書誌] Mochida S.: "In situ evaluation of stimulatory state of hepatic macrophage based on ability to produce superoxide anions in rats" J.Pathol.158. 67-71 (1989)
• [文献書誌] Sakamoto K.: "Rat epidermal growth factor:purification and tissus content" Endocrinol.Jpn.36. 289-267 (1989)
• [文献書誌] Mochida S.: "Provocation of massive hepatic necrosis by endotoxin after partial hepatectomy in rats" Gastroenterology,submitted.
• [文献書誌] Tomiya T.: "Molecular mechanisms of ornithine decarboxylase induction in hepatecomized rat liver and action sites of glucagon and insulin in its stimulation" J.Biol.Chem.
• [文献書誌] Nagoshi S.: "Stimulation of putrescine production by epidermal growth factor in rat liver after partial hepatectomy" Hepatology.