コレステロ-ルエステル転送蛋白欠損症の発見とそれに基づく動脈硬化防禦機構の解明

1989 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 01480289
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 松沢 佑次 大阪大学, 医学部, 講師 (70116101)
• 研究分担者: 船橋 徹 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 ; 久保 正治 大阪大学, 医学部, 助手 (50161667)
• キーワード: コレステロ-ル逆転送 / 高比重リポ蛋白(HDL) / コレステロ-ルエステル転送蛋白 / 肝性リパ-ゼ / 高HDL血症 / 角膜混濁 / 動脈硬化 / LDL-レセプタ-

研究概要

高比重リポ蛋白(HDL)を介したコレステロ-ル逆転送系は末梢組織に蓄積したコレステロ-ルを汲み出し肝臓まで輸送する機構、すなわち動脈硬化をはじめとする脂質蓄積の防御機構として重要な代謝系と思われる。私達は、従来の常識とは逆にHDLの血中レベルが著しく高いのにかかわらず、角膜混濁や虚血性心疾患を伴う症例を発見したことから、HDL代謝過程の異常がコレステロ-ル逆転送系を障害している可能性に基づいて本研究を行った。私達が見出した7家系の高HDL血症のうち5家系はコレステロ-ルエステル転送蛋白(CETP)の欠損症であり、2家系は肝性リパ-ゼ(HL)の著明な低活性を伴っていた。従ってこれらの症例における解析はCETPとHLの動脈硬化防御機構における役割の解明に大きく貢献する。CETP欠損症ではHDL_2分画にコレステロ-ルが蓄積しており大粒子化すると共に、さらに比重が軽くアポE-richなHDLc様の粒子が存在した。これは、CETPによるHDLから他のリポ蛋白へのコレステロ-ル転送が全く症じないためであると思われたが、一方、コレステロ-ルのacceptorとしてのLDLにも著しい異常が存在することを明らかにした。即ちLDLの粒子径は著しくheterogeneousとなっており平均して小粒子化していた。またLDL中のコレステロ-ルエステルの含量が正常より少く逆にトリグリセリドーrichとなっていた。このLDLは、LDL-レセプタ-への結合能が低下していた。従ってCETPはコレステロ-ル逆転送系を促進する機能の他にLDLをコレステロ-ル-richでhomogeneousなLDL-receptorへのaffinityの高い粒子へ変換させる役割も有していることが明らかとなった。HLの低活性を伴う高HDL血症では、HDL_2へのコレステロ-ル蓄積はCETP欠損と同様であったが、HDLcは存在せず、LDLの異常は全く認めなかった。従ってHLはHDL_2自身の肝臓への取り込みに重要な役割をなしていると思われた。次年度はこれらをさらに解明する

研究成果

• [文献書誌] T.Funahashi,Y.Matsuzawa et al: "Mutations of Low density lipoprotein receptors in Japanese kindreds with homozygous familial hypercholesterolemia" Human Genetics. 79. 103-107 (1988)
• [文献書誌] Y.Matsuzawa et al.: "Selective reduction of HDL_2 cholesterol by probucol treatment in familial hypercholestero lemia and familial hyperalphalipoproteinemia" Am.J.Cardiol.62. 62B-72B (1988)
• [文献書誌] K.Matsubara,Y.Matsuzawa et al: "Cholesterol lowering effect of melinamide in cholesterolted diabetic rat-changes in intestinal acyl Co A:cholesterol acyl transferase involved in cholesterol absorption" Atherosclerosis. 72. 199-204 (1988)
• [文献書誌] H.Kamido,Y.Matsuzawa et al: "Lipid composition of platelets from patients with atherosclerosis:effect of purified eicosapentaenotic acid." Lipids. 23. 917-923 (1988)
• [文献書誌] S.Kihara,Y.Matsuzawa et al: "Autoimmune hyperchylomicronemia" N.Eng.J.Med.320. 1255-1259 (1989)
• [文献書誌] Y.Inui,Y.Matsuzawa et al: "Increased level of apoprotein B mRNA in the liver of ventro medial hypothalamus lesioned obese rats." B.B.R.C. 163. 1107-1111 (1989)
• [文献書誌] Y.Inui,Y.Matsuzawa et al: "Increased level of apoprotein B mRNA in the liver of ventro medial hypothalamus lesioned obese rats." B.B.R.C. 163. 1107-1111 (1989)Lipid comp: