| 研究概要 |
Cー末端にTyrーOCH_3を有する多数のオピオイドアンタゴニストを得,それらがオピオイドレセプタ-上でオピオイドアゴニストの場合とC末端とN末端を逆方向に配向して結合するというレトロ配向モデルを得た。このモデルに適合するペプチドとしてはcasoxin6(SerーArgーTyrーProーSerーTyrーOCH_3),casoxin5(ArgーTyrーProーSerーTyrーOCH_3),casoxin4(TyrーProーSerーTyrーOCH_3),lactoferroxin A(TyrーLeuーGlyーSerーGlyーTyrーOCH_3),lactoferroxin B(ArgーTyrーTyrーGlyーTyrーOCH_3),lactoferroxin C(LysーTyrーLeuーGlyーProーGlnーTyrーOCH_3),レトロ〔Leu〕エンケファリンメチルエステル(LeuーPheーGlyーTyrーOCH_3),レトロダイノルフィン13メチルエステル(LysーLeuーlysーProーArgーIleーArgーArgーLeuーPheーGlyーGlyーTyrーOCH_3)などがあり,XaーArometicーXbーTyrーXcで表現される。またXaが塩基性残基の場合Kレセプタ-に対する特異性が見られる。このことはオピオイドアゴニストがXaーTyrーXbーArometicーXcの一般式で表現され,Xcが塩基性残基の場合にKーレセプタ-特異性を示すこととT度逆の関係である。これらの事実は上記レトロ配向モデルを支持している。レセプタ-とのこのような結合様式はアゴニスト活性に必要なTyrのアミノ基がレセプタ-上のサイトに配向しないため,結合能のみを持ったアンタゴニストになるものと考えられる。
なお,上記レトロ配向モでルに適合しないオピオイドアンタゴニストとして牛乳Kーカゼイン由来のcasoxinC(TyrーIleーProーIleーGlnーTyrーValーLeuーSerーArg)人乳αsiーカゼイン由来のcasoxin D(TyrーValーProーPheーProーProーPhe)を単離した。また化学合成によりTyrーProーPheーProーIleーIleーValを得た。本ペプチドはC末端Valを除去することによりアンタゴニストからアゴニストに変換された。さらに合成によりTyrーProーPheーProーPheを得た。本ペプチドはμータイプオピオイドレセプタ-に対してアゴニスト活性を示すが、δータイプレセプタ-に対してはアンタゴニスト活性を示した。
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