| 研究課題/領域番号 |
01570114
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| 研究機関 | 昭和大学 |
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研究代表者 |
安原 一 昭和大学, 医学部, 教授 (70053999)
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| 研究分担者 |
植田 孝子 昭和大学, 医学部, 助手 (00175499)
小林 真一 昭和大学, 医学部, 助教授 (20129836)
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| キーワード | 肝薬物代謝酵素 / 多様性 / 指標薬物 / アンチピリン / トリメタジオン / デブリソキン / 外挿 |
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| 研究概要 |
デブリソキンを代謝するヒト肝薬物代謝酵素は広く遺伝的な多様性が知られている。キニジンとその異性体であるキニンのラット、ヒト肝デブリソキン4-水酸化酵素(P-450db_1)に対する阻害作用を検討した。その結果、キニジン、キニンのヒト肝P-450db_1活性に対する阻害作用は可逆的であることがわかった。そこでラット、ヒト肝P-450db_1に対する両薬物の阻害曲線を検討し、阻害曲線よりキニジン、キニンのラット、ヒト肝P-450db_1活性に対するIC_<50>値を求めると、キニジンは、136.7μM(ラット)、3.6μM(ヒト)、キニンは2.4μM(ラット)、233.3μM(ヒト)となった。さらにDixon plot.Lineweaver-BurK's Plot法にて阻害様式を検討しKi値を求めるとキニジンはラット、ヒトとも競合的阻害でありKi値は0.6μM(ヒト)、50.0μM(ラット)であった。キニンも同様に競合的阻害を示しKi値は13.0μM(ヒト)、1.7μM(ラット)であった。以上の結果、キニジンとキニンのP-450db_1活性に対する阻害強度がヒトとラット肝で逆転することはヒト、ラットP-450db_1の活性中心に何か基本的な差異(質的差異)が存在する可能性がある。カルシウム拮抗薬ジルチアゼムの肝薬物代謝酵素系に対する作用をラット、ヒトで検討した。指標薬物としてアンチピリン、トリメタジオン、デブリソキンを用いin vivoで検討したところラットではアンチピリンの4位水酸化反応を促進させトリメタジオンの脱メチル化反応も促進させた。しかしデブリソキンの4位水酸化反応は抑制した。一方ヒトで同様のin vivoの検討をしたところ血中アンチピリンのクリアランスを減少させ特に4位水酸化反応を抑制しトリメタジオンの代謝は変化を示さずデブリソキンの4位水酸化は同様に抑制した。以上の結果よりデブリソキンの水酸化に対するジルチアゼムの作用はラット、ヒトで類似しているがアンチピリン、トリメタジオンでは異なることが示唆された。
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