ウイルスと細菌による複合感染症におけるプロテア-ゼの役割と病態修飾の分子機構

1989 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 01570164
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 前田 浩 熊本大学, 医学部, 教授 (90004613)
• 研究分担者: 安藤 正幸 熊本大学, 医学部, 助教授 (00040204) ; 甲木 孝人 熊本大学, 医学部, 講師 (40040191) ; 山本 哲郎 熊本大学, 医学部, 助教授 (60112405)
• キーワード: インフルエンザウイルス / 病因論 / 活性酵素 / ス-パ-オキシドディスムタ-ゼ / フリ-ラジカル / ラジカルスカベンジャ- / プロテア-ゼ / 複合感染

研究概要

インフルエンザウイルスのマウス感染実験系において、細菌の産生するプロテア-ゼの存在によってウイルスの増殖が100倍も増加し、マウスの死亡率は大巾に増大した。このときの死因の原因としてウイルスを想定し、肺胞腔内のウイルスを定量したところ、ウイルスはマウスの死亡時には消失していることがわかった。つまり、マウスの直接の死因はウイルスではないと考えられた。そこで活性酸素を病因と仮定してその定量を行ったところ、O^-_2の産生が100〜400倍も肺胞腔内では増加し、血中でも10〜20倍増加していた。これが何に由来しているかを検索した結果キサンチンオキシダ-ゼによっていることがわかった。これはO^-_2の産生量と比例して増えていた。また、この酵素の気質であるヒポキサンチンとキサンチンの供給がこの説明には必要である。そこでアデノシンデアミネ-スによるアデノシン分解の亢進とそれにつづくイノシンピポキサンチンとキサンチンの生成が生じていることをHPLCを用いて同定することが生じた。
以上の結果は世界ではじめてウイルス感染症における活性酵素の病因論を明らかにしたものである。この裏付けとして活性酵素のスカベンジャ-酵素であるス-パ-オキシドディスムタ-ゼに高分子を付加したものをウイルス感染マウス投与することによって90%の生存を達成することが出来た。

研究成果

• [文献書誌] A.Molla,T.Yamamoto,T.Akaike,S.Miyoshi and H.Maeda: "Activation of Hageman factor and prekallilrein and generation of kinin by various microabial proteases." J.Biol.Chem.264. 10589-10594 (1989)
• [文献書誌] T.Akaike,A.Molla,M.Ando,S.Araki and H.Maeda: "Molecular mechanism of complex infection of bacteria/virus analysed by a model using serratia protease and influenza virus in mice." J.Virology.63. 2252-2259 (1989)
• [文献書誌] T.Oda,T.Akaike,T.Hamamoto,F.Suzuki,T.Hirano and H.Maeda: "Involvement of activated Oxygen radicals in the pathogenesis of influenza virus infection and treatment with tailor-made suberoxide dismutase." Science.244. 974-976 (1989)
• [文献書誌] H.Maeda and T.Akaike: "Oxygen radicals in infectious diseases." Bioessay. (1990)
• [文献書誌] T.Akaike,M.Ando,T.Oda,T.Doi,S.Araki,and H,Maeda,S.Ijiri: "Dependence on O^ー_2 generation by xanthine oxidase of pathogenesis of influenza virus infection in mice." J.Clin.Invest.85. (1990)
• [文献書誌] T.Oda,Y.Kojima,T.Akaike,S.Ijiri,A.Molla and H.Maeda: "Inactivation of chemotactic activity of C5_aby serratial 56K protease." Infec.Immun.59. (1990)
• [文献書誌] H.Maeda and A.Molla: "Pathogenic potentials of bacterial proteases." Clin.Chim.Acta.185. 357-368 (1989)
• [文献書誌] 赤池孝章,吉岡誠,前田浩,小田達也,鈴木富士夫,安藤正幸,荒木淑郎: "マウスインフルエンザウイルス感染症における病因としての活性酸素の役割と活性酸素産生カスケ-ドの亢進" 医学のあゆみ. 148. 829-830 (1989)
• [文献書誌] 前田浩,赤池孝章: "ウイルス感染における病因論としての活性酸素系と持続型SODによる治療「SODの新知見」" メディカルトリビュ-ン社. (1990)
• [文献書誌] H.Maeda: "High Performance Biomaterials;A comprehensive guide to medical and pharmaceutical applications." Technomic Pub.Co.Inc.Lancaster,P.A.,U.S.A., (1990)