| 研究概要 |
Iminodipropionitrile(IDPN)処置ラットを用いてジスキネジアの治療薬開発の基礎資料となる発症機序と治療薬の作用機序に関する薬理生化学的検討を行い,以下の結果を得た。
1.IDPN処置ラット脳内のセロトニンの変化は初年度に報告したが,セロトニン(5ーHTー2)・レセプタ-は大脳皮質で増加し,一方,線条体と側坐核で減少していた。
2.セカンド・メッセンジャ-系に関しては,トリチウム標識フォルスコリン結合は,IDPN処置ラットの線条体と側坐核で減少しており,トリチウム標識フォルボ-ルエステル結合は逆にこれらの脳部位で増加していた。
3.IDPN処置ラットの首のジスキネジアは,レボドパやメトアンフェタミンの投与によるド-パミン系機能亢進はジスキネジアを増強し,一方,ド-パミンの放出を減少させるセルレチドやド-パミン・レセプタ-遮断薬クロ-ルプロマジン,ハロペリド-ル,スルピリド等の投与では減少し,ドンペリドンでは変化しなかった。さらに,ド-パミンD1レセプタ-遮断薬によてもジスキネジアは減少した。以上のことは中枢のド-パミン系がジスキネジアの症状発現の最終共通経路であることを示唆する。
4.セルレチド慢性皮下投与はdownーregulateされていたIDPNラット線条体のド-パミン・レセプタ-(D1およびD2レセプタ-)を長期間にわたって正常化した。しかも,これらのド-パミン・レセプタ-の正常化はそれぞれのメッセンジャ-RNAの正常化を伴っていた。
以上の結果から,セルレチドはIDPN処置ラットのジスキネジアを薬理学的にも生化学的にも長期間正常化し,ジスキネジアの治療薬として応用出来る可能性が示唆される。
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