躁うつ病におけるセロトニン受容体刺激性イノシト-ルリン脂質代謝異常に関する研究

1989 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 01570621
• 研究機関: 国立精神・神経センター
• 研究代表者: 三国 雅彦 国立精神・神経センター, 神経研究所, 室長 (00125353)
• 研究分担者: 西川 徹 国立精神, 神経センター・神経研究所, 室長 (00198441)
• キーワード: セロトニン受容体 / セロトニンー2受容体ファミリ- / イノシトルリン脂質代謝 / 細胞内Caイオン / 血小板 / 血中コルチコステロン / うつ病 / 杭うつ薬

研究概要

中枢神経系内のイノシト-ルリン脂質代謝回転を調節するセロトニン受容体は5HTーicと5HTー2受容体であり、これらは5HTー2受容体ファミリ-と呼ばれ、その受容体刺激後に生成するイノシト-ル・三・リン酸が細胞内Ca^<++>を増加させ、種々の機能を発現させると考えられている。本研究は躁うつ病における5HTー2受容体ファミリ-の機能を抹消サンプルの指標から評価し、一方、反復ストレス負荷動物などの5HTー2受容体ファミリ-の機能変動と対比させ、うつ病の病態生化学的検討を行うことを目的としている。今年度得られた成果は次のとおりである。1.健康成人血小板は5HT刺激をうけると5HTー2受容体を介し、20秒以内に急激なCa^<++>濃度増加を示し、その最大反応は10μM5HT刺激で観察され(EC_<50>値は200nM)、Ca^<++>増加量は110nMであった。このCa^<++>濃度を指標とした5HTー2受容体機能は同種刺激に対しすみやかに脱感作され、その機構にプロテインキナ-ゼCを介する機序の関与が明らかにされた。一方、異種刺激後の5HT刺激性Ca^<++>濃度増加反応は初回5HT刺激反応より有意に高値(130nM)を示し、異種性5HTー2受容体機能亢進状態の存在が明らかにされた。2.うつ病血小板内の5HT刺激性Ca^<++>濃度増加反応を9症例につき検索したが、10μM5HT刺激性Ca^<++>増加量は128±6nMと健康対照の109±6nMより有意に高いことが明らかにされた。この所見はイノシト-ル・-・リン酸蓄積反応を指標とした検査成績とよく一致し、今後うつ病の5HTー2受容体機能亢進の機序を明らかできる可能性を示唆しているといえる。3.5HT受容体作動薬mCPPによるラット血中コルチコステロン濃度増加反応を見い出し、5HTーic受容体を介することを明らかにした。また5HTーic受容体刺激性コルチコステロン増加反応を杭うつ薬慢性投与が抑制することも明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] Masayuki Ikeda: "A neurochemical study of a new mutant mouse presenting myoclonusーlike involuntary movement:a possible model of spontaneous serotonergic hyperactivity" Brain Research. 495. 337-348 (1989)
• [文献書誌] Ken Ohi: "Stress adaptation and hypersensitivity in 5ーHT neuronal systems after repeated foot shock" Pharmacology Biochemistry & Behavior. 34. 603-608 (1989)
• [文献書誌] Masahiko Mikuni: "Responsiveness of serotonin-stimulated phosphoinositide hydrolysis is increased in platelets from unmedicated depressed patients" Society for Neuroscience Abstracts. 15(1). 673 (1989)
• [文献書誌] Ichiro Kusumi: "Subchronic administration of para-chlorophenylalanine enhances serotonin-stimulated phosphoinositide hydrolysis in rat hippocampal slices" J.Neural Transmission.
• [文献書誌] Ariyuki Kagaya: "Serotonin-induced acute desensitization of serotonin2 receptors in human platelets via a mechanism involving protein kinase C1" J.Pharmacology Exp.Ther.
• [文献書誌] Fumiyo Katoh: "Enhanced secretory response of blood corticosterone to m-chlorophenylpiperazine is mediated via serotonin-1C receptor and inhibited by subchronic administration of tricyclic antidepressants" Life Science.
• [文献書誌] 躁うつ病の薬理・生化学的研究懇話会編: "躁うつ病の薬理生化学〔I〕" 金剛出版, 166 (1989)