躁うつ病におけるセロトニン受容体刺激性イノシト-ルリン脂質代謝異常に関する研究

1990 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 01570621
• 研究機関: 国立精神・神経センター
• 研究代表者: 三國 雅彦 国立精神・神経センター, 神経研究所, 室長 (00125353)
• 研究分担者: 西川 徹 国立精神, 神経センター神経研究所, 室長 (00198441)
• キーワード: セロトニン受容体 / イノシト-ルリン脂質代謝 / 躁うつ病 / 血小板 / C_6グリオ-マ細胞 / GTP結合蛋白 / 視床下部ー下垂体ー副腎皮質系 / 細胞内Caイオン

研究概要

本研究は昨年までにわれわれが見い出した,うつ病における5ーHTー2受容体機能亢進所見を,血小板内遊離Caイオン濃度増加反応の測定により一層確かなものとするとともに,神経系由来培養細胞における5ーHTー2受容体刺激性Caイオン動員反応を検索し,5ーHTー2受容体機能亢進を生ずる機序を明らかにすることを目的としている.また受容体刺激を伝達するGTP結合蛋白に対する抗うつ薬の作用機序を解明することを目的としている。本年度得られた成果は次のとおりである。1.11例の未治療うつ病血小板において5ーHT刺激性Caイオン濃度増加反応が,11例の健康成人に比して亢進していることを明らかにし,うつ病に5ーHTー2受容体機能亢進が存在することを再度確認した。2.神経系由来のC_6グリオ-マ細胞における5ーHT刺激性Caイオン動員系は5ーHTー2受容体を介することを明らかにし,しかもこの反応系は48時間のデキサメサゾン処置により亢進すること,この機能亢進はグリココルチコイド-2受容体刺激によることを明らかにした。3.ACTHの反復投与はラット大脳皮質5ーHTー2受容体密度を増加させることを明らかにした。2,3の成績から,視床下部ー下垂体ー副腎皮質系機能と5ーHTー2受容体機能との関連性がはじめて明らかとなった。4.ラット大脳皮質に対するGTP結合ならびに人工脂質膜に再構成した精製Go蛋白のGTPase活性に対する抗うつ薬の直接作用を試験管内で明らかにした.抗うつ薬はGTP蛋白のαサブユニットを解離させる作用を有すると考えられ,細胞内情報伝達系機能を変化させる可能性が示唆された.

研究成果

• [文献書誌] Mikuni,M.,Kusumi,I.,Kagaya,A.,Kuroda,Y.,Takahashi,K.: "Increased 5ーHTー2 receptor function as measured by serotonin stimulated phosphoinositide hydrolysis in platelets of depressed patients." Prog.in NeuroーPsychopharmacol.& Biol.Psychiat.15. 49-61 (1991)
• [文献書誌] Kagaya,A.,Mikuni,M.,Kusumi,I.,Yamamoto Y.Takahashi,K.: "Serotoninーinduced acute desensitization of 5ーHTー2 receptors in human platelets via a mechanism involving protein kinase C." J.of Pharmacol.Exp.Ther.255. 305-311 (1990)
• [文献書誌] Kusumi,I.,Mikuni,M.,Kuroda,Y.,Takahashi,K.: "Subchronic administration of paraーchlorophenylalanine enhances serotoninーstimulated phosphoinositide hydrolysis in rat hippocampal slices." J.of Neural Transm.80. 181-188 (1990)
• [文献書誌] Mikuni,M.,Kagaya,A.,Kuroda,Y.,Katoh,F.,Takahashi,K.: "Responsiveness of 5ーHTー2 receptor family in affective disorders." Clin.Neuropharmacol.13(Supp2). 15-16 (1990)
• [文献書誌] Kusumi,I.Mikuni,M.,Takahashi,K.: "Effect of subchronic antidepressants administration on serotoninーstimulated phosphoinositide hydrolysis in parachlorophenylalanineーtreated rat hippocampal slices." Prog.in NeuroーPsychopharmacol.& Biol.Psychiat.
• [文献書誌] Yamamoto,Y.,Tomita,U.,Mikuni,M.,Kobayashi,I.Kagaya,A.,Katada,T.,Ui,M.,Takahashi,K.: "Direct activation of G protein by tricyclic antidepressants in the central nervous system." J.of Neurochem.
• [文献書誌] 中沢 恒幸,小島 卓也,三国 雅彦編: "精神医学と生物学の語らいーその源流と現代の視点" 学会出版センタ-,
• [文献書誌] 笠原 嘉,松下 正明,岸本 英爾編: "感情障害ー基礎と臨床" 朝倉書店,