ポドフィロトキシン系制癌物質の短段階不斉全合成

1990 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 01571143
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 富岡 清 東京大学, 薬学部, 助教授 (50114575)
• キーワード: ポドファロトキシン / 抗がん剤 / 合成 / 不斉合成 / 配位子 / ジエ-テル / 結合形成 / 選択性

研究概要

本研究の成果は、(1)含窒素ポドフィロトキシンの設計、合成と(2)不斉合成反応の開発、の二項目に渡っている。以下に記す。
(1)含窒素ポドフィロトキシンの設計、合成
ポドフィロトキシン骨格のラクトンカルボニルα位炭素原子を窒素原子に置き換えると、異性化の阻止及び電子密度の向上の二点を一挙に解決することができる。
合成は極めて短工程で完成した。すなわち、d1ー或いは光学活性アミノ酸を還元、環化し、ついでベンジル位酸化の後、アルデヒドと縮合し高選択的及び高収率な合成が達成された。
(2)不斉合成反応の開発
新たな化学の創出を目指して、不斉配位子を用いるエナンチオ選択的不斉合成法の開発を検討した。
キラルジェ-テル、2,3ージフェニルエチレングリコ-ルのジメチルエ-テルの存在下トルエン溶媒中、有機リチウムはナフタレンイミンと反応し、加水分解、生成するアルデヒドの還元をへて、共役付加体を光学純度90%以上で与えた。イミン基への不斉付加反応も開発できた。
キラルジエ-テルの存在下トルエン溶媒中ArylLiはナフタレンエステルに共役付加し高不斉選択的に目的物を与えた。期待通り当量以下の0.3当量のキラルジェ-テルを不斉配位子としても反応が進行し、当量のキラルジエ-テルを用いた反応と同様な不斉収率、化学収率で目的物を与えることが分かった。
本不斉反応では光学活性なDMEであるキラルジエ-テルが反応の活性化及び絶対配置制御機能を同時に果していると推測される。まさに、有機リチウムを炭素求核剤とする炭素一炭素結合形成反応の初めての不斉触媒開発の糸口を見出したものと考えている。

研究成果

• [文献書誌] K.Tomioka,Y.Kubota,K.Koga: "Synthesis and Antitumor Activity of Azapodophyllotoxin Analogue" Tetrahedron Letters. 30. 2953-2954 (1989)
• [文献書誌] K.Tomioka,Y.Kubota,K.Koga: "Efficient Stereoselective Synthesis of 2ーAzaー4'ーdemethylーpodophyllotoxin" J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1622-1644 (1989)
• [文献書誌] K.Tomioka,M.Shindo,K.Koga: "Novel Strategy of Using C_2 Symmetric Chiral Diether in the Enantioselective Conjugate Addition of an Organolthium to an α,βーUnsaturated Aldimine" J.Am.Chem.Soc.111. 8266-8268 (1989)
• [文献書誌] K.Tomioka,M.Shindo,K.Koga: "Reductive Generation of Aldehyde Metal Enolate from Ketene" J.Org.Chem.55. 2276-2277 (1990)
• [文献書誌] K.Tomioka: "Asymmetric Synthesis Utilizing External Chira,l Ligands" Synthesis. 541-549 (1990)
• [文献書誌] K.Tomioka,M.Shindo,K.Koga: "Conjugate Addition Reaction of Prganolithiums to Naphthalenecarboxylates" Tetrahedron Letters. 31. 1739-1741 (1990)