| 研究概要 |
コ-ル酸を代表とする胆汁酸類は肝においてコレステロ-ルから生合成される。この生合成過程の中、特に側鎖部分のC-24,25の炭素-炭素結合切断反応の機構の解明を目的に研究を行った。まずコ-ル酸生合成中間体と考えられている3,7,12-トリヒドロキシコプロスタン酸(I)、3,7,12-トリヒドロキシ-24-コプロステン酸(II)、3,7,12,24-テトラヒドロキシコプロスタン酸(III)のすべての立体異性体を化学的に合成した。3,7,12-トリヒドロキシ-24-オキソコプロスタン酸ナトリウム塩の合成にも最近成功した。IIIの4種の立体異性体をNAD存在下ラット肝ミトコンドリア分画とインキュベ-トするといずれもコ-ル酸に変換された。またIをNADの非存在下にインキュベ-トするとIIIの4種の立体異性体がいずれも生成した。以上の結果はIIIの4種の立体異性体のいずれもがコ-ル酸生合成の中間体であることを示唆しており、長鎖脂肪酸のβ-酸化の中間体が3S-ヒドロキシ体のみであるのと対照的である。この差異はα位メチル基の存在の有無によるのではないかと考え、α位メチル基のないI,II及びIIIの26-ノル同族体を合成し、そのインキュベ-ション実験を行った。その結果この場合にも24-水酸化体のいずれの立位異性体も収率よくコ-ル酸に変換し、またいずれも26-ノルトリヒドロキシコプロスタン酸から生成されることがわかった。この実験はペルオキシゾ-ム分画またはさらに精製した酵素標品を使って再確認する必要がある。
一方化合物IIの構造類似体であるアレンおよびアセチレン同族体はコ-ル酸生合成の特異的阻害剤となる可能性があるので、その化学的合成を試み、いずれも立体異性体の混合物として得ることができた。
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