パ-キンソン病発症関連物質テトラヒドロイソキノリン類の生体内挙動及び発症機構

1989 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 01571251
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 太田 茂 東京大学, 薬学部, 助手 (60160503)
• 研究分担者: 樋口 恒彦 東京大学, 薬学部, 助手 (50173159) ; 増野 匡彦 東京大学, 薬学部, 助手 (90165697)
• キーワード: パ-キンソン病 / テトラヒドロイソキノリン / 1ーメチルテトラヒドロイソキノリン / 発症機構

研究概要

既に我々は、ラット、マウス、ネコ、ヒト脳からテトラヒドロイソキノリン(TIQ)及び1 メチルテトラヒドロイソキノリン(1MeTIQ)を検出し、「パ-キンソン病患者脳及び老齢者脳において1MeTIQ含量が著しく低い」という事実を見いだしており、パ-キンソン病発症との関連においてTIQ類の重要性が注目される。
本研究において1MeTIQが光学活性体として生体内に存在することが明らかとなり、酵素関与でのTIQ類生成が強く示唆された。またTIQ類の体内動態を^<14>Cラベル化合物等を用いて検討したところ、TIQ類は脳への顕著な集積性を示し、とくにパ-キンソン病発症において重要な役割を果たしていると考えられる線条体後部への集積が明らかに認められた。
一方解毒過程である代謝反応を検討したところ、主代謝経路は4位水酸化反応であることが明らかとなった。また、デブリソキン代謝能欠損者はパ-キンソン病発症率が高いという報告があるので、デブリソキン代謝能欠損モデル動物を用いて検討したところTIQの代謝量が有意に減少し、それに伴って脳内TIQ量が増加していることが明らかとなった。このことからもパ-キンソン病発症に、TIQ類の代謝を含む生体内挙動が重要であることが考えられる。
更に1MeTIQのパ-キンソン病モデル動物に対する効果を検討したところ、1MeTIQ前投与群は振戦、寡動等パ-キンソニズムに特有な運動機能障害を顕著に抑制した。
本研究の成果によりパ-キンソン病発症に関してはTIQ類の生成、脳内蓄積が重要であり、防御には1MeTIQが有効であることが示された。今後はTIQ、1MeTIQ量のバランスを司る酵素(群)の役割の解明を中心に研究を進めていきたいと考えている。

研究成果

• [文献書誌] 太田茂: "パ-キンソン病におけるTetrahydroisoquinoline類" 臨床神経学. 29. 1504-1506 (1989)
• [文献書誌] S.Ohta: "Metabolism and brain accumulation of tetrahydroisoquinoline(TIQ),a possible parkinsonism inducing substance,in an animal model of a poor debrisoquine metabolizer." Life Sciences. 46. 599-605 (1990)
• [文献書誌] Y.Makino: "A novel and neurotoxic tetrahydroisoquinoline derivative in vivo:formation of 1,3-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,condensation product of amphetamines in brains of rats under chronic ethanol treatment." Jounal of Neurochemistry.
• [文献書誌] Y.Makino: "Confirmation of the enantiomers of 1-methyltetrahydroisoquinoline in the mouse brain and foods applying gas chromatography/mass spectrometry with negative chemical ionization" Biomedical & Environmental Mass Spectrometry.
• [文献書誌] K.Kikuchi: "Metabolism and penetration through blood-brain barrier of parkinsonism-related compounds:1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline(TIQ)and 1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline(1MeTIQ)" Drug Metabolism and Dispositions.
• [文献書誌] S.Ohta: "Alzheimers and Parkinson's diseaseII:Basic and Therapeutic Strategies" T.Nagatsu and M,Yoshida.Plenum Press, 4 (1990)
• [文献書誌] Y.Makino: "Alzheimers and Parkinson's diseaseII:Basic and Therapeutic Strategies" T.Nagatsu and M,Yoshida.Plenum Press, 4 (1990)