錐体外路障害モデルを用いた機能修復薬物の開発に関する研究

1989 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 01623508
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 栗山 欣弥 京都府立医科大学, 医学部, 教授 (20079734)
• 研究分担者: 桂 昌司 京都府立医科大学, 医学部, 助手 (80204452) ; 橋本 恒一 京都府立医科大学, 医学部, 助手 (00172867)
• キーワード: MPTP / パ-キンソン病 / 黒質-線条体ド-パミン系 / 線条体-黒質GABA系 / GABA受容体の免疫組織化学 / GABAの免疫組織化学

研究概要

1-methy1-4-phenyl-1,2,3,6,-tetrahydro pyridine(MPTP)をマウスに投与して作製したパ-キンソン病動物モデルを用い、大脳基底核における神経伝達物質の代謝と機能の変化を検討した。
1.MPTP投与に伴ない、黒質一線条体系ド-パミン作働性ニュ-ロンの破壊とド-パミン含量の急激な低下が認められたが、同時に線条体一黒質系GABA作働性ニュ-ロンの機能低下が認められた。
2.上記1のMPTP投与に伴なう黒質及び線条体におけるGABA含量の低下は、時間的経過、投与量依存性のいずれかの面から考えても、黒質-線条体系ド-パミン作働性ニュ-ロンの破壊に随伴する二次的・機能的な変化であると考えられる結果を得た。
3.MPTP投与に伴う線条体-黒質系GABAニュ-ロンの機能変化、特にGABA含量の低下の原因を神経化学的に追及したところ、GABA生合成の律速酵素(l-glutamate decarboxylase)やGABA分解酵素(GABA-Transaminase)の活性変化によるものではなく、GABAの代謝回転の低下に起因し、またこの変化のために、黒質内に存在する後シナプス性のGABA_Aレセプタ-複合体に過感作状態(up-regulation)が起ることが判った。
4.上記の各結果を基盤として、パ-キンソン病様症状を示す動物に対して抗パ-キンソン病薬としてのl-ド-パ、カルビド-パ、アマンタジンなどと共に、GABA_A受容体作働薬(ムシモ-ル、THIP、イソグバシンなど)を投与したところ、抗パ-キンソン病薬の作用を増強する傾向が認められた。従って、これらの増強効果発現機序について、更に詳しい解析を計画中である。

研究成果

• [文献書誌] T.Kuriyama,T.Taguchi,K.Kuriyama: "Functional alterations in striatal cholinergic and striato-nigral GABAergic neurons following MPTP administration" Neurochemistry International. (1990)
• [文献書誌] S.Ohkuma,F.-H.Ma,M.Kishi,K.Kuriyama: "Alteration of acetylcholine metabolism in the brain of zucker fatty rat" Neurochemistry International. 16. 99-103 (1990)
• [文献書誌] T.Hashimoto,H.Koda,I.-H.Paik,K,Kuriyama: "Possible involvement of supersensitivity in cerebral β-adrenergic and dopaminergic receptors in the occurrence of sensitization to d-methamphetamine" Neurochemistry International. 16. 17-25 (1990)
• [文献書誌] J.Taguchi,T.Kuriyama,T.Ueha,K.Kuriyama: "Functional alteration of cerebral GABA_A receptor complex following MPTP administration" Neuroscience Research. suppl.9. 151 (1989)
• [文献書誌] J.Taguchi,T.Kuriyama,K.Kuriyama: "Alzheimer's& Parkinson's Diseases" Plenum Press,New York, (1990)