環状ヌクレオチドによる細胞機能制御機構

1989 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 01641003
• 研究機関: 山形大学
• 研究代表者: 遠藤 政夫 山形大学, 医学部, 教授 (40004668)
• 研究分担者: 大賀 晧 北海道大学, 獣医学部, 教授 (10001512) ; 唐木 英明 東京大学, 農学部, 教授 (60011912) ; 多田 道彦 大阪大学, 医学部, 教授 (90093434) ; 大地 陸男 順天堂大学, 医学部, 教授 (10049025) ; 平 則夫 東北大学, 医学部, 教授 (60004553)
• キーワード: 環状AMP / 環状GMP / 心筋収縮 / 平滑筋収縮・弛緩 / ベータ受容体 / ホルスコリン / カルシウム・トランジェント / カルシウム・チャンネル

研究概要

環状AMPによる心筋および平滑筋細胞機能の調節は、Aキナーゼ活性化による機能調節蛋白質の燐酸化によって細胞内Ca動員およびCa感受性が修飾され、それらの変化が統合されて達成される。環状AMPによるこれらの調節機構が心筋および平滑筋細胞レベルで詳細に検討された。ムスカリン様受容体刺激は、β受容体刺激によるこれらの効果に拮抗作用を発揮する。各機能蛋白質レベルにおけるこれらの拮抗作用が細胞レベルにおいてどのように統合的に発揮されのかはまだ解明されていない。これらの相互作用が機能変化と細胞内Caトランジェント変化を同時に測定することによって分析され、β受容体刺激によるCa感受性減少はムスカリン様受容体刺激では拮抗され難いことを示唆する結果がイヌ心室筋標本を用いて得られた(遠藤)。また平はβ_1およびβ_2受容体刺激が心筋組織において環状AMP蓄積を起すが、β_2受容体刺激による蓄積はβ_1受容体刺激による環状AMP蓄積ほど収縮力調節に共役されていないことを示し、環状AMPは心筋細胞内においてコンパートメント化されていることを示唆する結果を得た。また大地は心室筋の単一Caチャンネル電流の解析から環状AMPはチャンネルの電位依存性および非依存性の遅いゲート過程を修飾することによりCa電流を増大することを確位した。また多田は環状AMPによるSR蛋白質ホスホランバン燐酸化によってCaポンプATPaseが受ける調節を分子レベルで解明することを目的に実験を進めている。ホスホランバン燐酸化による化学構造変化とその変化がATPaseに反映される機構の解明が著しく進んでいる。一方平滑筋細胞においても従来環状AMP特異的に作用するとされていたホルスコリンによる血管弛緩作用の一部にCa拮抗作用が関与していることが示された(唐木)。また非血管平滑筋細胞における環状ヌクレオチドによる細胞内調節機序も解明されつつある(大賀)。

研究成果

• [文献書誌] M.Endoh: "Regulation of force and intracellular calcium transients bycyclic AMP generated by forskolin,MDL 17,043 and isoprenaline,and its modulation by muscarinic receptor agents:a novel mechamism for accentuated antagonism." Basic Research in Carcliology. 84(suppl.). 69-83 (1989)
• [文献書誌] T.Yanagisawa,K.Ishii,H.Hashimoto,N.Taira: "Dirrenctial coupling to positive inotropic responses of cyclic AMP produced by stimulation of β_1-and β_2-adrenergic receptors." Journal of Cardiovascular Pharmacology. 13. 64-75 (1989)
• [文献書誌] M.Tada,M.Kadoma: "Regulation of Ca pump ATPase by cAMP-dependent phosphorylation of phospholamban." Bio Essays. 10. 157-163 (1989)
• [文献書誌] A.Abe,H.Karaki: "Effect of forskolin on cytosolic Ca^<++> level and contraction in vascular smooth muscle." The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 249. 895-900 (1989)
• [文献書誌] H.Miyazaki,T.Taneike,A.Ohga: "Developmental disappearance of excitatory α_1-adrenoceptor function in the oesophagus of chick embryo." British Journal of Pharmacology. 97. 723-730 (1989)
• [文献書誌] R.Ohchi,Y.Kawashima: "Modulation of slow gating process of calcium channels by isoprenaline in guinea-pig ventricular cells." Journal of Physiology(London). 429. 187-204 (1990)
• [文献書誌] M.Endoh,T.Hiramot,H.Kushida: "Physiology and Pharmacology of Transmembrane Signalling,ed.by T.Segawa,M.Endo,M.Ui,K.Kurihara" Elsevier Science Publishers B.V., 261-273 (1989)
• [文献書誌] M.Endoh: "Recent Advances in Calcium Channels and Calcium Antagonists,ed.by K.Yamada,S.Shibata" Pergamon Press, 51-59 (1990)