逆転写酵素阻害を基本戦略とする抗HIV剤の開発研究

1989 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 01653501
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 上田 亨 北海道大学, 薬学部, 教授 (00001032)
• 研究分担者: 南川 典昭 北海道大学, 薬学部, 教務職員 (40209820) ; 松田 彰 北海道大学, 薬学部, 助教授 (90157313)
• キーワード: エイズ / HIV / アジドチミジン / D4T / D4C / MT-4細胞 / 抗HIV作用 / ヌクレオシド

研究概要

エイズ(AIDS)は、Human Immunodeficiency Virus(HIV)がT4陽性なヘルパ-/インデュ-サ-細胞に感染し、それらの減少による細胞性免疫不全を基調とした日和見感染やがんを伴う伝染性疫患である。現在、唯一の治療薬としてアジドチミジン(AZT)が臨床的に使用されているが、重篤な骨ズイ抑制や生物学的利用率の悪さから、更に低毒性の治療薬の開発が望まれている。AZTはHIV感染細胞に取り込まれ宿主のヌクレオシ(チ)ドリン酸化酵素によりAZTTPに変換され、HIVの持つ逆転写酵素を阻害する。一方、すでに我々が合成したD4TもAZTに匹敵する抗HIV活性を示すが、D4Tは酸に非常に不安定であるという欠点を有している。そこで今回、D4T、D4Cを基本骨格にし、二重結合の導入位置の異なる誘導体及び糖部のコンフォメ-ションを考慮した誘導体を合成し、安定で毒性の少ない抗HIV剤の開発を目指した。
上に示したヌクレオシド誘導体を含む約50種について、MT-4細胞を用いた抗HIV作用を検討したが100μg/mlの濃度で活性を示す化合物を見出すことが出来なかった。今後、置換基のかさ高さ及び電気的な性質とヌクレオシド糖部のコンホメ-ション、抗HIV活性の比較検討を行ない、上記の目的を達成したいと考えている。

研究成果

• [文献書誌] Tohru Ueda: "Synthesis and biological activity of branched chain-sugan nucleosides" Nucleosides & Nucleotides. 8. 743-752 (1989)
• [文献書誌] Akira Matsuda: "Synthesis of 2′,3′-dideoxy-3′-methylidenethymidine and 2′,3′-dideoxy-2′,3′-didehydro-3′-methylthymidine:Deoxygenation of the allyl alcohol system in 3′-deoxy-3′-methylidene-5-methylunidine." Heterocycles. 29. 25-28 (1989)
• [文献書誌] Yuichi Yoshimura.: "Synthesis of 6、6′-cyclo-5′,6′-dideoxy-1-(β-D-allofuanosyl)-cytosine and related nucleosides." Chem.Pharm.Bull. 37. 660-664 (1989)