アルツハイマー病の脳における神経細胞死

1989 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 01658004
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 三木 直正 大阪大学, 医学部, 教授 (40094445)
• 研究分担者: 山本 長三郎 金沢大学, 医学部, 教授 (50008231) ; 永井 克孝 東京大学, 医学部, 教授 (80072974) ; 古川 昭栄 国立精神神経センター, 神経研究所, 室長 (90159129) ; 小暮 久也 東北大学, 医学部, 教授 (20133936) ; 朝長 正徳 東京大学, 医学部, 教授 (10072977)
• キーワード: アルツハイマー病 / 脳老化 / 細胞死 / 突起伸展 / 生存抑制因子 / 神経成長因子

研究概要

1)海馬、大脳皮質における長期増強が、NMDAグルタミン酸受容体およびカルシウムを介して生じること、さらに、海馬ではプレシナプスが大脳皮質ではポストシナプスが重要な役割をしていることを、独自の方法で明らかにした。
2)アルツハイマー脳、海馬における神経細胞の死の原因追求のために、一過性脳虚血法、海馬の移植法、サイトカイン抗体、タウ抗体などを用いて調べた。これらの方法が、神経細胞の死およびアルツハイマー病の研究に優れていること、また特定細胞(線状体の大型細胞)が特に死に易いことを明かにした。老年知呆脳ではミクログリアの増殖により、サイトカイン陽性細胞が多くみられる。海馬CA1錐体細胞障害部位以外の所にも、神経伝達機能の変調が見られる。
3)老化神経細胞の突起の維持再生に、SRC遺伝子産物、低分子GTP結合蛋白質、含有シアル化合物、軸索内輸送蛋白質や突起伸展因子受容体が重要な働きをしていることを明らかにした。神経突起伸展因子の受容体が加齢により減少・消失することにより、神経細胞が再生しなくなることを明らかにした。
4)老化脳にあり、アルツハイマー脳にない生存抑制因子を精製し、性質を明らかにした。これは、約5kDaの蛋白質である。また、グリアが産生する神経発育因子の精製を行い、これが神経突起の伸展を引き起こす。薬物による脳の神経成長因子(NGF)の合成誘導を試み、カテコール化合物(4ーmethyl catecholと1,2ーdiacetyl 4ーpropyl catechol)が有効であることを見いだした。

研究成果

• [文献書誌] S.Sawada,H.Kamiya and C.Yamamoto: "Stimultantous recording of presynaptic spikes and excitatory postsynaptic potentials from monosynaptically connected hippocampal neurons." Neurosci.Lett.103. 34-38 (1989)
• [文献書誌] H.Yamamoto,S.Tsuji and Y.Nagai: "Tetrasialoganglioside GQ1b reactive momoclonal antibodies:their characterization and application for quantification of GQ1b in some cell lines of nearonal and adrenal origin(s)" J.Neurochem.54. 513-517 (1990)
• [文献書誌] H.Onodera,T.Araki and K.Kogure: "Protein kinase C actirity in the rat hippocampus after torebrain ischemia autoradiographic analysis by〔^3H〕phorbol 12,13ーdibutyrate" Brain Res.481. 1-7 (1989)
• [文献書誌] Y.Furukawa,S.Furusawa,N.Tomioka,W.Sato,K.Hayashi and S.Furukawa: "Catecholamines increase nerve growth factor mRNA in both mouse astroglial cells and fibroblast cells." FEBS Lett.247. 463-467 (1989)
• [文献書誌] Y.Uchida and M.Tomonaga: "Neurotrophic action of Alzheimers disease brain extract is due to the loss of inhibitory factors for survival and neurite formation of cerebral cortical nearons" Brain Res. 481. 190-193 (1989)
• [文献書誌] H.Taniura,CーH.Kuo,Y.Hayashi and N.Miki: "Purification and characterization of a recepton for neurite outgrowth factor(NoF)ーPossible involvement of NoFーreceptor in the axonal outgrowth from developing retinas" J.Biol Chem.(1990)
• [文献書誌] 三木直正,谷浦利夫,山形要人,林要喜知: "内因性神経活性物質(分担,神経細胞の生存および神経伸展に働く因子)" 吉田博編,中外出版, 11 (1989)
• [文献書誌] 福田潤: "脳・神経系のエイジング(分担,神経細胞の老化と神経成長因子)" 朝長正徳,佐藤昭夫編,朝倉書店, 8 (1989)