| 研究概要 |
骨吸収に破骨細胞のプロテア-ゼが関与していることが推定されているが、この研究では、低カルシウム食餌性の実験的骨粗鬆症ラットを使用し、カルシウム遊離の原因となる骨支持蛋白質の分解に関与するプロテア-ゼを特定し、そのプロテア-ゼの特異的阻害剤による治療法の開発を試みつつある。低カルシウム食餌による実験的骨粗鬆症ラットでは大腿骨重量は減少し、血清ハイドロキシプロリン(Hyp)量が増加する。これにシステインプロテア-ゼの特異的阻害剤であるEー64aを4〜8mg/100g body weight膜腔内投与すると、血清カルシウム及び血清Hypレベルも低下した。この場合、大腿骨抽出物のカテプシンB,H,Lは著明に抑制されているが、コラゲナ-ゼ活性は抑制されていない。この結果はシステインプロテア-ゼ(カテプシンB,H,L)が骨吸収に関与していることを示唆している。
この関与していると思われるプロテア-ゼを特定するために、カテプシンカテプシンB,H,Lの分別が可能な新しいEー64誘導体の開発を試み、カテプシンBの阻害に特異的な誘導体の開発に成功した。この新しいEー64誘導体(CAー074)は8mg/100g body weighy 腹腔内投与によって、大腿骨抽出物液及び肝中カテプシンB活性を十分に抑制するがH,L活性には全く影響を与えない。この条件下での血中カルシウムレベルを調べたところ、全く低下は見られなかった。それ故、骨吸収にはカテプシンB以外のシステインプロテア-ゼ、特にコラ-ゲン分解活性の強いカテプシンLの関与が考えられ、その作用機構の解明と特異的な阻害剤の開発を進めている。
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