脳機能改善薬を指向したリ-ド化合物の探索研究

1990 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 01870092
• 研究種目: 試験研究(B)
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 日野 亨 千葉大学, 薬学部, 教授 (10009160)
• 研究分担者: 渡辺 和夫 千葉大学, 薬学部, 教授 (80019124) ; 山崎 幹夫 千葉大学, 薬学部, 教授 (70089598) ; 中川 昌子 千葉大学, 薬学部, 助教授 (40009171)
• キーワード: 脳機能改善薬 / βーカルボリン / スフィンゴ脂質 / ユ-ディストミン / 向中枢神経作用物質 / モノアミン酸化酵素 / グルタミン酸受容体 / 胃液分泌中枢性調節

研究概要

1.βーカルボリン類の合成:ユ-ディストミン関連化合物の合成を行った。マンザミンCの効率的合成法を確立し、関連化合物の合成に応用した。マンザミンAの脂環部のABC環を高圧DielsーAlder反応により合成した。これら関連化合物40種を渡辺グル-プに提供した。2.スフインゴ脂質の合成:海洋産セラミドであるシンビオラミドおよびコサスフィンガジエニン系セラミドのキラル合成を達成した。3.向中枢神経作用成分の探索:モノアミン酸化酵素(MAO)に対してin vitroで強い活性を示した子のう菌代謝産物NSAおよびTLー1のin vivoでの活性を検討した。NSAのエステル、エ-テル誘導体およびTLー1の腹腔内投与によるレセルピンとの拮抗作用は見られなかったが、投与後の肝、脳MAO活性に阻害傾向がみられ、TLー1では有意な阻害活性が認められた。In vitroとin vivoの活性の差は血清蛋白との結合によるものであることを明らかにした。またマウス脳P_2画分を用いてのグルタミン酸受容体への結合の有無を指標として菌類生薬エキスの成分検索も行ったが共存成分の作用の問題が大きいことが判った。4.脳機能改善作用を指向した薬理活性評価:(1)βーカルボリン誘導体:a)脳血流改善作用を指向して、ラット大動脈摘出標本における血管平滑筋への作用を検討し、9種に弛緩作用が確認された。b)胆のう標本を用いての検討により1種にCCKー8の作用増強が、4種に拮抗が認められた。c)アセチルコリン作用の増強を腸管平滑筋で検討し1種に活性を検出した。(2)記憶・学習に密接な関連を持つ脳グルタミン酸受容体の活性薬および拮抗薬は胃機能の抑制および刺激をおこすことが判明した。この成果は本研究の重要な基礎を与えるものである。(3)内因性ステロイドの脳内投与がGABA_A受容体への作用を介して胃酸分泌を刺激することが判明した。本結果は脳機能改善作用との関連において重要な知見である。

研究成果

• [文献書誌] 中川 昌子: "Total synthesis of (+)ーーerythroーNーlauroylーdocosashingaー4,8ーdienine from Anemonia sulcata and determination of" J.C.S. Chem. Commun.603-605 (1990)
• [文献書誌] 中川 昌子: "Synthetic studies on Manzamine A I: DielsーAlder Reaction of5,6ーdihydroー2ーpyridone." Heterocycles. 31. 999-1002 (1990)
• [文献書誌] 鳥沢 保広: "Synthetic studies on Manzamine A II: A novel DielsーAlder approache to the pyrrolo 2,3ーJ isoquinoline skeleton." Tetrahedron Lett.,. 31. 3195-3198 (1990)
• [文献書誌] 中川 昌子: "First total synthesis of symbioramide,a novel Ca2+-ATPase activator from Symbiodinium sp." Chem.Lett.,. 1407-1410 (1990)
• [文献書誌] 中川 昌子: "Alkylation of 3,4ーdihydroーβーcarboline." J.C.S. Chem. Commun.991-992 (1990)
• [文献書誌] 中川 昌子: "抗ウイルス性海洋天然物ユ-ディストミンの合成" 有合化誌. 48. 891-906 (1990)
• [文献書誌] 日野 亨: "Reactions of the cyclic tautomer of 3ーindoleacetamide.Synthesis of Naーmethy1ー4,5,6ーtribromoindoleacetamide." Chem. Pharm. Bull,. 38. 2632-2636 (1990)
• [文献書誌] 劉 進軍: "The PictetーSpengler reaction of NbーHydroxtryptamines and cysteinal II.Temperature effect,stereochemistry and the mechanism" Chem. Pharm. Bull. accepted. (1991)
• [文献書誌] 藤本 治宏: "Two new fungal azaphilones from <Talaromyces luteus,>___ー with monoamine oxidase inhibitory effect." Heterocycles,. 30,. 607-616 (1990)
• [文献書誌] 奥山 恵美: "Monoamine oxidase inhibitors from a lichen,<Soloria>___ー <crocea>___ー (L.) Ach." 生薬学雑誌 発表予定. 45. (1991)
• [文献書誌] 渡辺 和夫: "Influence of benzohydroxamic acid,a urease inhibitor,on ureaーureaseーammonia systemーinduced gastric lesion in rats." Exp.Ulcer,. 17. 280-283 (1990)
• [文献書誌] 矢野 真吾: "Increasing effect of sodium 3ーethy1ー7ーisopropy1ー1ーazuーlenesulfonate 1/3 hydrate (KT1ー32),novel antiulcer agent,on gastric mucosal blood flow in anesthetized rats" Res. Comm. Chem. Pathol. Pharmacol.70. 253-256 (1990)
• [文献書誌] 矢野 真吾: "Stimulatory effect of some therapeutic drugs used for improving cerebral insufficiency on gastric acid secretion in rats." Pharmacology. 40. 205-210 (1990)
• [文献書誌] 渡辺 和夫: "A new gastric ulcer model induced by ureaーureaseーammonia system in rats and prophylactic effect of a urease inhibitor,benzohydroxamic acid,in relation to" Gastroenterology. 98. A146 (1990)
• [文献書誌] 渡辺 和夫: "Stiulatory effect of intracerebroventricularly injected kainic acid and related compounds on gastric secretion in anesthetized rats" Eur.J.Pharmacol.183. 2092 (1990)