| 研究概要 |
優れた薬物の開発は薬学研究者のみならず、全人類の夢である。当研究者らは長年、コンピュ-タを用いて論理的に構造活性相関と薬物設計を行なうためのさまざまな新しい方法論の研究を行なってきた。後づけの前者に比べ、前付けの後者は困難を伴うが、その中でもリ-ド創製はリ-ド最適化に比べ格段に難しく偶然の発見によるところが多い。本研究では、コンピュ-タを用いて人為的にリ-ド創製を可能にする方法論の開発を目的として、受容体である蛋白質の立体構造が既知のときに、その薬物結合部位に強く結合できる多数の分子構造をコンピュ-タに提示させる手法とそのためのプログラムの開発を行なった。蛋白結晶解析技術の進歩は著しく、多数の蛋白質の立体構造とリガンド分子との分子間相互作用が明らかにされており、その大部分は酵素である。酵素は本来の薬物受容体とは異なるが、酵素阻害剤で薬となっているものは多数あり、酵素阻害剤の分子設計はそれ自身としても、また薬物受容体を直接標的にした薬物設計モデルとしても重要である。プログラムLEGENDは、予め選んだアンカ-原子からスタ-トして乱数によって次の原子の種類(原子種やsp2、sp3など)と位置を定めつつ原子を増していく。その際力場を用いて、分子のポテンシャルエネルギ-が高いものが生じないようにする。酵素との分子間相互作用は薬物結合部位の諸々にポテンシャルを三次元格子点上に記憶させておくことによって高速に計算し、新たな原子原生の際の指標とする。はじめに入力するのは、酵素の三次元座標と、最終原子数、原子間比率(C,N,Oなど)、作成したい構造の数だけである。このようにして、多数作られた構造は、プログラムLOREによって分子内と分子間のエネルギ-、環の数、水素結合数などによって、数十ケにしぼる。このシステムをジヒドロ葉酸還元酵素に適用したところ、期待された結果が得られ有効性が示された。
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