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薬物開発においてリ-ド化合物の選択は非常に重要であるが、極めて難しく偶然の発見や幸運に頼ることが多かった。そこで当研究者らは、人為的・論理的にリ-ド創製を可能にする手段として、標的受容体への結合に必要な要件を備えたリガンドの構造を、コンピュ-タに多数提示させる新方法論を考案しプログラムを開発することに成功した。多数の提示構造の中から、人間が化学的・合成的見地から選択・構造修正を繰り返し少数の合成すべき構造を得るのが良いと考えた。第一の方法は、受容体の立体構造に基づくもので、力場の概念と乱数を用いて、薬物結合部位によくフィットし、水素結合や静電相互作用など特異的な相互作用ができるような構造をコンピュ-タに構築させる。次に、分子内及び分子間相互作用エネルギ-や環の数などによって数値的に選別したものを出力する。プログラムの有効性を確かめるため、立体構造既知の大腸菌ジヒドロ葉酸還元酵素に適用し、出力される構造の多様性や安定性、既知阻害剤の構造を含むかどうかなどを指標にプログラムの改良を重ねた。また、一方において、分子力場・動力学計算、分子軌道計算によって出力構造の妥当性を評価する方法の研究を行なった。第二の方法は、既知の薬物や生体内活性物質の構造に基づくもので、活性に必須な官能基の位置と方向を保存した新規の骨格構造を網羅的に構築するものである。その際、複数分子の重ね合わせに基づいて推定したレセプタイメ-ジの範囲を原子が出ないようにすることによって、類似の分子形状と分子間相互作用をもちながら、分子骨格の異なる構造を多数生成することができた。このプログラムを鎮痛薬モルヒネに適用し、その構造中のベンゼン環と窒素の孤立電子対の位置と方向を与えたところ、既に活性の知られた構造(ベンゾモルファンやフェニルピペリジンなど)と共に数個の新規骨格が得られた。現在、その合成を検討中である。
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