オ-ストリラア産海洋天然物由来のがん抑制物質についての研究

1991 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 02042009
• 研究機関: 国立がんセンター
• 研究代表者: 藤木 博太 国立がんセンター研究所, がん予防研究部, 部長 (60124426)
• 研究分担者: QUINN R.J. グリフィス大学, 薬理学研究所, 所長 ; BAKER J.T. オーストリラア海洋化学研究所, 所長 ; 神谷 久男 北里大学, 水産学部, 教授 (80011964) ; 伏谷 伸宏 東京大学, 農学部・水産科学研究室, 教授 (70012010)
• キーワード: オ-ストラリア / 海洋天然物 / オカダ酸クラス発がんプロモ-タ- / プロテインフォスファタ-ゼ / タンパク質イソプレニ-ル化 / コンピュ-タ-分子モデリング

研究概要

本年度は、AIMSのDr.Bakerより空輸された25の海洋生物(海綿、緑藻、褐藻、ホヤ、甲殼類、刺胞動物)各1kgを伏谷研究室でホモジエナイズし、水溶性画分と脂溶性画分に分離した。神谷研究室では水溶性画分に対し、L1210細胞の細胞崩壊を指標としてスクリ-ニングし、5つの画分(No.2,3,4,5,11)に非常に強い活性を見出した。現在、これらの画分から活性成分の分離精製を試みている。さらに、国立がんセンタ-研究所当研究部では23の水溶性と脂溶性画分について、オカダ酸と同様な発がんプロモ-タ-を検索することを目的に、プロテインフォスファタ-ゼ活性の阻害をテストした。水溶性画分1個(No.6)、脂溶性画分1個(No.15)に強い活性が見られた。大量精製を検討中である。細胞毒性を示さなかった5つの画分について、タンパク質のイソプレニ-ル化の阻害活性を検討し、がん抑制物質のスクリ-ニングを行った。No.10が強くタンパク質のイソプレニ-ル化を抑制した。一方、Dr.Quinnからの試料、水溶性画分と脂溶性画分、計100の画分についても、プロテインフォスファタ-ゼ活性阻害をテストし、強い活性画分も認められた。また、4つのタイプのオカダ酸クラス発がんプロモ-タ-についてコンピュ-タ-を用い、分子モデルを組み立てた。オカダ酸、カリキュリンAとミクロチスチンに共通な構造を見出した。とくに、肝発がんプロモ-タ-であるミクロチスチンとノデュラリンについて分子モデルを組み立てた。構造上、活性に必要な2つのカルボキシ-ル基は2つの化合物で同じ位置を示した。この分子モデルは全く新しい研究結果である。これらの結果は、今後の研究の進展を確約するものであり、研究の継続が望まれる。

研究成果

• [文献書誌] S.Matsunaga,H.Fujiki,et al.: "Differential effects of cryptoporic acids D and E,inhibitors of superoxide anion radical release,of tumor promotion of okadaic acid in mouse skin" Carcinogenesis. 12. 1129-1131 (1991)
• [文献書誌] J.Yatsunami,H.Fujiki,et al.: "Vimentin is hyperphosphorylated in primary human fibroblasts treated with okadaic acid" Biochem.Biophys.Res.Commun.177. 1165-1170 (1991)
• [文献書誌] R.Nishiwaki-Matsushima,H.Fujiki,et al.: "Structure-function relationships of microcystins liver tumor promoters,in interaction with protein phosphatase" Jpn.J.Cancer Res.82. 993-996 (1991)
• [文献書誌] N.Fusetani,et al.: "Induction of oocyte maturation by calyculin A in starfish" Zool.Sci.8. 201-205 (1991)
• [文献書誌] N.Fusetani,H.Fujiki,et al.: "Calyculins E,F,G,and H,additional inhibitors of protein phosphatases 1 and 2A,from the marine sponge Discodermia calyx" Tetrahedron. 47. 18-19 (1991)
• [文献書誌] H.Kamiya,et al.: "Seasonal changes in the multiple lectin compositions of the acorn barnacle Megabalanus rosa as related to ovarian development" Comp.Biochem.Biophys.1. 603-607 (1991)
• [文献書誌] H.Fujiki,et al.: "Tumor promoters and anti-tumor promoters" Environmental Mutagenes,Carcinogens and Teratogens:Principles and Short Term Assays, 209-230 (1991)
• [文献書誌] H.Fujiki,et al.: "Specific mechanistic aspects of animal tumor promoters:The okadaic acid pathway" Relevance of Animal Studies to the Evaluation of Human Cancer Risk, 337-350 (1992)