先天性代謝異常「脳腱黄色腫(CTX)」の病態解析

1990 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 02044044
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 脊山 洋右 東京大学, 医学部(医), 教授 (90010082)
• 研究分担者: BUCHMAN Mari オスロ大学, 医学部, 教授 ; BJORKHEM Ing カロリンスカ研究所, 医学部, 教授 ; TINT Stephen ニュージャージ医科歯科大学, 医学部, 教授 ; SHEFER Sarah ニュージャージ医科歯科大学, 医学部, 教授 ; SALEN Gerald ニュージャージ医科歯科大学, 医学部, 教授 ; 笠間 健嗣 東京医科歯科大学, 医学部, 助手 (80124668) ; 清水 孝雄 東京大学, 医学部, 助教授 (80127092) ; 穂下 剛彦 広島大学, 医学部, 教授 (60033966) ; 米本 恭三 慈恵医大, 医学部, 教授 (80056572)
• キーワード: 脳腱黄色腫 / CTX / 遺伝子診断 / コレスタノ-ル / 疾患モデル動物 / 26位水酸化酵素

研究概要

脳腱黄色腫(CTX)はコレステロ-ルに関する先天性の脂質代謝異常であるが、我々は昭和51年以来疾患の診断法の開発を中心に研究を進めてきた結果、50名以上の患者の診断確定と、治療効果の生化学的判定に貢献してきた。
本研究はケノデオキシコ-ル酸の経口投与による治療を試みているアメリカのSalen教授のグル-プ、及び代謝異常の酵素学的研究に詳しいスエ-デンのBjoerkhem教授らと共同研究を行うことによって、本疾患の病態解明を行おうというもので、初年度としては両者を招いて研究打ち合わせをすると共に、第15回日本医用マウスペクトル学会において各人のこれまでの研究成果について講演を行い、更に穂下教授を交えて討論を行った。その際今後の研究の重点としては、1)Bjoerkhem教授とは26位水酸化酵素の異常のに基づく遺伝子診断法の確立、2)Salen教授とはモデル疾患動物の樹立を目指した研究、の2点から研究を推進することになった。
26位水酸化酵素に関してはRusselが遺伝子異常を明らかにしたという情報がもたらされ、それに基づいた遺伝子診断法の検討を日本側の患者検体について行うことになった。CTX疾患モデル動物の樹立に関しては、マウス1%コレスタノ-ル食を投与することによって臨床的に1)小脳症状、2)角膜の病変、を発現することに成功した。また、15%の頻度で胆石を生ずることもわかり、胆汁酸代謝の研究の上でも有用なモデルであることが立証された。研究代表者の脊山はSalenの研究所を訪れ、後者に関する実験を共同で実施し文献上では得られない急速な研究の展開を見た。一方、Bjoerkhemからは26位水酸化酵素のアイソト-プ標識基質を提供されたので、CTX患者の線維芽細胞についての分析を開始する準備を進めている。

研究成果

• [文献書誌] Boberg,K.M.: "Apparent lack of conversion of sitosterol into C24ーbile acids in humans." Journal of Lipid Research. 31. 1083-1088 (1990)
• [文献書誌] Reihner,E.: "Influence of pravastatin,a specific inhibitor of HMGーCoA reductase,on hepatic metabolism of cholesterol." New England Journal of Medicine. 323. 224-228 (1990)
• [文献書誌] Nguyen,L.B.: "A molecular defect in hepatic cholesterol biosynthesis in sitosterolemia with xanthomatosis." Journal of Clinical Investigation. 86. 923-931 (1990)
• [文献書誌] Salen,G.: "Increased sitosterol absorption,decreased removal,and expanded body pools compensate for reduced cholesterol synthesis in sitosterolemia." Journal of Lipid Research. 31. 1319-1330 (1989)
• [文献書誌] Seyama,Y.: "Diagnosis and pathogenetic analysis of cerebrotendinous xanthomatosis." Proceeding of The Japanese Society for Biomedical Mass Spectrometry. 15. 5-10 (1990)