肝炎・肝癌自然発症動物(LEC)を用いた肝癌の発生と進展に関する分子病理学的研究

1990 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 02151001
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 武市 紀年 北海道大学, 医学部, 助教授 (40002133)
• 研究分担者: 長尾 美奈子 国立がんセンター研究所, 部長 (40100151) ; 谷口 直之 大阪大学, 医学部, 教授 (90002188) ; 松本 耕三 徳島大学, 医学部, 助教授 (00002246) ; 森 道夫 札幌医科大学, 教授 (00045288) ; 吉田 廸弘 北海道大学, 理学部, 教授 (60001765)
• キーワード: 肝炎 / 肝癌 / 動物モデル / LECラット / 銅代謝異常 / 常染色体劣性遺伝 / メタロチオネイン

研究概要

非近交系LongーEvansラットから分離された近交系LECラットは約4カ月齢でその40%以上が急性肝炎を発症し、そのうち約半数は死亡する。生存例は慢性肝炎を経てほぼ全例肝癌を発生することなどから、ヒト肝炎、肝癌の新しいモデル動物として注目されている。
LECラットの急性肝炎は常染色体劣性遺伝形式で起こり、何らかの代謝異常による可能性が考えられていた。最近、当研究グル-プによりLECラットの肝臓中に銅の異常蓄積が起こっており、血清中ではceruloplasminおよび銅の低下のあることが明らかにされた。LECラットの肝組織には生後2日齢より銅が蓄積し始め、肝炎発症前の3カ月齢に肝細胞毒性を示すレベルに達していることから、LECラットに銅の先天性代謝異常が存在し、それによって肝へ銅が異常蓄積し、肝細胞障害の発症原因になっているものと考えられる。
さらに、急性肝炎から生き残ったLECラットは胆管線維症を経てほぼ100%肝細胞癌を発生する。この事実は、LECラットにおける肝癌の発生にも銅代謝異常が何らかの形で関与している可能性を示唆している。銅は亜鉛とともに生体にとり必須元素の一つであり、血中で蛋白と結合してメタロチオネインの形で存在し、種々の酵素を活性化することにより、細胞の増殖や代謝に関与している。しかし、銅は肝発癌に対してはむしろ抑制的に働くとの報告もあり、メタロチオネインの生体における役割については不明の点が多い。
ヒトにおける先天性銅代謝異常疾患としてWilson病がよく知られている。Wilson病は常染色体劣性遺伝で起こり、大部分の患者は急性肝炎、肝硬変にて死亡し、長期生存の患者では肝癌の発生が報告されている。今後、LECラットはWilson病の発生機序解析および銅と発癌との関連の研究に極めて有用なモデル動物と言える。

研究成果

• [文献書誌] Suzuki,H.et al: "Increased expression of cーjun and glithathine sーtransferase P genes during spontaneous hepatocarcinogenesis in LEC rats." Cancer letters. 53. 205-211 (1990)
• [文献書誌] Li,Y.et al: "Spontaneous accumulation in LEC rats with hereditary hepatitis:A model of Wilson's disease." J.Clin.Invest.(1991)
• [文献書誌] Li,Y.et al: "Abnormal copper accumulation in nonーcancerous and cancerous liver tissues of LEC rats developing hereditary hepatitis and spontaneous hepatoma." Jpn.J.Cancer Res.(1991)
• [文献書誌] Tochimaru,H.et al: "Acute tubular necrosis in Long Evans Cinnamon(LEC)rats with hereditary hepatic failure.ーA new animal model for hepatorenal syndoromeー" The LEC rat:A new model for hepatitis and liver cancer,SpringerーVerlag. (1991)
• [文献書誌] Yamazaki,M.et al: "Differences in the course of hereditary hepatitis between the made and male and the female,and between the virgin and the parous female of LEC rats." The LEC rat:A new model for hepatitis and liver cancer,SpringerーVerlag. (1991)
• [文献書誌] Namieno,T.et al: "Investigation of infectious agents causing spontaneous hepatitis in LEC rats." The LEC rat:A new model for hepatitis and liver cancer,SpringerーVerlag. (1991)