細胞分化誘導剤の臨床応用に関する基礎的研究

1990 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 02151060
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 斎藤 政樹 自治医科大学, 医学部, 教授 (60012762)
• 研究分担者: 須田 立雄 昭和大学, 歯学部, 教授 (90014034) ; 梅沢 一夫 慶応大学, 理工学部, 教授 (70114402) ; 吉田 弥太郎 京都大学, 医学部, 講師 (80064525) ; 高久 史麿 国立医療センター病院, 院長 (40048955) ; 穂積 本男 埼玉がんセンター研究所, 所長 (50113478)
• キーワード: 分化誘導剤 / 脂質性合成シアロ糖化合物 / 特異的チロシンキナ-ゼ阻害物質 / 抗癌剤排出性P糖蛋白 / 活性型ビタミンD3 / トランスフォ-ミング増殖因子(TGF)β / 造血因子MーCSF / インスリン受容体βサブユニット自己リン酸化反応

研究概要

平成2年度の研究成果は以下の通りである:(1)<新たな分化誘導剤の検索・開発>___ー:脂質性の合成シアロ糖化合物(シアロコレステロ-ル、シアロジグリセリド)がIn vitro系でヒト骨髄性白血病細胞に対して有効な分化誘導活性を発揮することが見いだされた。新しいチロシンキナ-ゼ阻害物質ラヴェンダスチンAの細胞膜透過型合成誘導体ラヴェンダスチンC6、ア-ブスタチンなどの特異的チロシンキナ-ゼ阻害物質に神経系細胞株PC12細胞に対する分化誘導活性が実証された。ホスファチジルイノシト-ルキナ-ゼ阻害物質としてトヨカマイシンが単離された。(2)<分化誘導剤による抗癌剤耐性の克服>___ー:多剤耐性ヒト赤白血病細胞(Kー562/VCR,K562/ADM)は抗癌剤排出作用をもつP糖蛋白を発現しているが、各種分化誘導剤(酪酸、ヘミン、赤血球系分化誘導因子EDF、AraーCなど)に反応してヘモグロビンを有する赤血球様細胞に分化した。特にEDF処理ではP糖蛋白の発現が顕著に抑制され、各種抗癌剤に対する感受性が著しく上昇することが判明した。(3)<分化誘導剤1α,25(OH)_2D3及びTGFβの機能解析>___ー:活性型ビタミンD3は、骨芽細胞が産生する造血因子MーCSFと協調して、前駆細胞から多核の破骨細胞への分化を誘導し、このMーCSF遺伝子の異常によって引き起こされた破骨細胞の減少が遺伝性大理石骨病の原因であることが判明した。ヒト赤白血病細胞HEL/sやヒト骨髄性白血病HLー60細胞に対し、低濃度のTGFβ1が、活性型ビタミンD3との併用で、相乗的に単球様細胞への分化誘導並びに増殖抑制効果を発揮した。一方、再生不良性貧血症のリンパ球におけるTGFβの産生低下が見出され、免疫系を介する発症機構への関与が示唆された。(4)<分化誘導作用の分子機構の解析>___ー:シアロ糖脂質はインスリン受容体βサブユニット自己リン酸化反応の特異的な抑制作用を介して、ヒト骨髄性白血病細胞の分化を誘導し増殖を抑制することが明らかになった。

研究成果

• [文献書誌] <M.Saito>___ー,H.Nojiri,H.Ogino,A.Yuo,H.Ogura,M.Itoh,K.Tomita,T.Ogawa,Y.Nagai,and S.Kitagawa.: "Synthetic SialylーGlycolipids (SialoーCholesterol and SialoーDiglyceーride) Induce Granulocytic Differentiation of Human Myelogenous Leukemia Cell Line HLー60." FEBS Lett.271. 85-88 (1990)
• [文献書誌] <M.Hozumi>___ー,M.Hayashi,J.OkabeーKado.Y.Honma,T.Kasukabe,M.Tomida,Y.YamamotoーYamaguchi and T.Tsuruo.: "Fundamentals of differentiation therapy of antitumor drugーresistant myeloid leukemia." J.Cancer Res.Clin.Oncol.<116>___ー. 312 (1990)
• [文献書誌] Y.F.Piao,H.Ichijo,K.Miyagawa,H.Ohashi,<F.Takaku>___ー,and K.Miyazono.: "Latent from transforming growth factorーβ1 acts as a potent growth inhibitor on a human erythroleukemia cell line." Biochem.Biophys.Res.Commun.167. 27-32 (1990)
• [文献書誌] M.Michishita,<Y.Yoshida>___ー,H.Uchino,and K.Nagata.: "Induction of tumor necrosis factorーα and its receptors during differentiation in myeloid leukemic cells along the monocytic pathway." J.Biol.Chem.265. 8751-8759 (1990)
• [文献書誌] <K.Umezawa>___ー,T.Hori,H.Tajima,M.Imoto,K.Ishiki,and T.Takeuchi.: "Inhibition of epidermal growth factorーinduced DNA synthesis by tyrosine kinase inhibitors." FEBS Lett.260. 198-200 (1990)
• [文献書誌] N.Udagawa,N.Takahashi,T.Akatsu,H.Tanaka,T.Sasaki,T.Nishihara,T.Koga,T.J.Martin,and <T.Suda.>___ー: "Origin of osteoclasts:Mature monocytes and macrophages are capable of differentiation into osteoclasts under a suitable microenvironment prepared by bone marrowーderived stromal cells." Proc.Natl.Acad.Sci.USA. <87>___ー. 7260-7264 (1990)
• [文献書誌] <斎藤 政樹>___ー: "白血病の分化誘導療法ー基礎から臨床へ(穂積本男、斎藤政樹、永田和宏編著)" 中外医学社、東京, 218 (1990)
• [文献書誌] <M.Hozumi>___ー: "The Status of Differentiation Therapy of Cancer,Vol.2" Raven Press,New York, 10 (1991)