心筋の異常興奮と伝導のメカニズム

1990 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 02257106
• 研究機関: 大分医科大学
• 研究代表者: 有田 真 大分医科大学, 医学部, 教授 (60037364)
• 研究分担者: 神野 耕太郎 東京医科歯科大学, 医学部, 教授 (40025630) ; 小川 聡 慶応義塾大学, 医学部, 講師 (90124940) ; 西 勝英 熊本大学, 医学部, 教授 (00040220) ; 頴原 嗣尚 佐賀医科大学, 医学部, 教授 (50037446) ; 平岡 昌和 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (80014281)
• キーワード: クロライド電流 / ATP感受性カリウム電流 / 心筋虚血 / イオン感受性電極 / アミロライド / 交感神経緊張 / 興奮伝播マッピング / 膜電位感受性色素

研究概要

1.<細胞・組織レベルの研究>___ー:虚血に伴う異常自動能の発生と伝導障害の発生に関与するクロライド電流(I_<C1>),ATP感受性K^+電流(I_<K.ATP>),遅延後脱分極(DAD)と細胞内陽イオン動態に関して。(1)モルモット心室筋細胞を用い,細胞接着型パッチクランプを行い,adrenalineで開口する単一I_<C1>の記録に成功した。I_<C1>は外向き整流特性を有し単一コンダクタンスは13pS,膜電位非依存性で長い開口時間(200ー700ms)を有する。その開口にはAキナーゼによるチャネルのリン酸化が関与しているらしい。(2)I_<K.ATP>チャネルの開口に対するpinacidilと[Ca^<2+>]_iの作用機序が判明した。Pinacidilはチャネルコンダクタンスを変えずに膜電位非依存性に開口確率を増加させるが,その作用は[ATP]_i依存性で,[ATP]_iが高いほど用量ー反応曲線が右側(高濃度側)に移動する。またI_<K.ATP>は生理的範囲内で[Ca^<2+>]_iが低いほど活性が増加した。(3)二連イオン選択性微小電極を心室乳頭筋に応用し次のことが判明した。0mM[K^+]_o条件下では細胞内Na^+活性が進行性に増加し,pH_iは0.1低下する。このとき頻回刺激を行うとDADが発生する。NaーH交換阻害薬amilorideとHMAはこれらの変化を全て抑制した。DADの一因としてpH_iの低下によるSRからのCa^<2+>放出が考えられる。2.<器官レベルの研究>___ー:(1)心外膜マッピング法を用い,イヌの梗塞部残存心筋層の興奮伝播様式を分析した。梗塞部では交感神経刺激による伝導速度の増加率が低下すること,心室早期刺激時に限局性の機能性ブロックが数ケ所に同時出現し,心室細動が生じることが判明した。(2)膜電位感受性色素とマトリックス型多素子ダイオードを発生初期の鶏胚心臓に適用し,心房内の興奮は一定速度で同心円状に伝播することを明かにした。また興奮伝導の三次元マッピングに適した色素のスクリーニングを行い,相補的な波長依存性スペクトルを有する膜電位感受性色素ペアを発見したので,今後はこれらを用いて三次元マッピングを行う。

研究成果

• [文献書誌] Nobe,S.: "Chronic diabetes mellitus prolongs action potential duration of rat ventricular muscles:circumstantial evidence for impaired Ca^<2+> channel." Cardiovasc.Res.24. 381-389 (1990)
• [文献書誌] Aomine,M.: "Increased susceptibility to hypoxia of prolonged action potential duration in ventricular papillary muscles from diabetic rats." Diabetes. 39. 1485-1489 (1990)
• [文献書誌] Aomine,M.: "The making of diabetic guinea pigs by streptozotocin and high incidence of triggered activity in the ventricular muscle." Jpn.J.Physiol.40. 651-663 (1990)
• [文献書誌] Nakayama,K.: "Interrelation between pinacidil and intracellular ATP concentrations on activation of the ATPーsensitive K^+ current in guineaーpig ventricular myocytes." Circ.Res.67. 1124-1133 (1990)
• [文献書誌] Fan,Z.: "Multiple actions of pinacidil on adenosinetriphosphate sensitive potassium channels in guineaーpig ventricular myocytes." J.Physiol.430. 273-295 (1990)
• [文献書誌] Nakayama,K.: "Action of nicorandil on ATPーsensitive K^+ channel in guineaーpig ventricular myocytes." Br.J.Pharmacol.(1991)
• [文献書誌] Fan,Z.: "Ca^<2+> modulates pinacidilーinduced activation of ATPーsensitive K^+ channel in guineaーpig ventricular myocytes." J.Mol.Cell.Cardiol.22(Suppl.II). S41 (1990)
• [文献書誌] Hiraoka,M.: "Modulation of ATPーsensitive K^+ channel current of the heart by nicorandil and pinacidil." Eur.J.Pharmacol.183. 1125 (1990)
• [文献書誌] Ehara,T.: "Anion channels activated by adrenaline in cardiac myocytes" Nature. 347. 284-286 (1990)
• [文献書誌] Matsuoka,S.: "Chlorideーsensitive nature of adrenalineーinduced current in guineaーpig cardiac myocytes." J.Physiol.425. 576-598 (1990)
• [文献書誌] Hotokebuchi,N.: "Acceleration of H^+ extrusion via Na^+ーH^+ exchange in guineaーpig ventricular muscle under intracellular acidic condition." Jpn.J.Physiol.
• [文献書誌] 西村 昌雄: "家兎洞結節および房室結節細胞における再潅流時不整脈の発生機序" 心電図. (1991)
• [文献書誌] 佐伯 公子: "梗塞心における交感神経緊張亢進時の心室細動発生機序" 心電図. (1991)
• [文献書誌] Takikawa,R.: "Adenosineー5'ーtriphosphateーinduced sinus tachycardia mediated by prostaglandin synthesis via phospholipase C in the rabbit heart." Pflu^^″gers Archiv. 417. 13-20 (1990)
• [文献書誌] Kamino,K.: "Optical approaches to ontogeny of electrical activity and related functional organization during early heart development." Physiological Reviews. 71. 53-91 (1991)
• [文献書誌] Kamino,K.: "Optical studies of early developing cardiac and neural activities using voltageーsensitive dyes." Jpn.J.Physiol.40. 443-461 (1990)
• [文献書誌] Kamino,K.: "Optical indications of spontaneous electrical activity and functional organization of pacemaking area in the early embryonic chick heart." Annals of New York Academy of Sciences. 588. 397-400 (1990)
• [文献書誌] Kamino,K.: "Developmental Cardiology:Morphogenesis and Function" Futura Publishing Co.,Inc.Ed.by E.B.Clark and A.Takao, 732 (1990)
• [文献書誌] 神野 耕太郎: "生理学体系 第7巻 発生・分化の生理学" 医学書院、東京 野々村 禎昭、小幡 邦彦編, 350 (1990)