エンドセリンの血圧に対する作用の解析と生理的意義について

1990 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 02304033
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 真崎 知生 筑波大学, 基礎医学系, 教授 (60009991)
• 研究分担者: 井村 裕夫 京都大学, 医学部, 教授 (10025570) ; 栗山 煕 九州大学, 医学部, 教授 (40037495) ; 山本 研二郎 大阪市立大学, 医学部, 教授 (30046825) ; 平 則夫 東北大学, 医学部, 教授 (60004553) ; 後藤 勝年 筑波大学, 基礎医学系, 教授 (30012660)
• キーワード: エンドセリン / 血管収縮 / 血圧調節 / カルシュウムチャンネル

研究概要

動物にエンドセリンを薬理学的に投与すると、初めに降圧反応がおこり、次いで持続的な昇圧反応がおこる。この反応は動物種属、あるいは同じ動物でも血管の種類によって異なる。初期の降圧反応はエンドセリンによる内皮からの内皮由来弛緩因子によるものであり、後の昇圧相は抵抗血管の収縮によるという考え方が支配的である。本研究計画ではエンドセリンの血圧への複雑な作用の機構をさらに検討することを目的とした。
血圧上昇の機構の検討には結局エンドセリンの血管収縮作用を検討することとなった。エンドセリンによって電位依存性及び受容体作働性など複数のカルシュウムチャンネルが開口されることがわかった。モルモット心房を用いた実験でも電位依存性のカルシュウムチャンネルがまだ知られていない系を介して刺激されるらしい。一方ノルアドレナリン、あるいはセロトニンによる収縮をエンドセリンが特異的に増強する効果も観察された。一方エンドセリン投与直後の一過性の血流増加はアスピリン投与では変化しないことからプロスタノイドの影響はないと考えられる。
また一方種々の生理的あるいは疾病時におけるエンドセリンの血中濃度変化を調べることはエンドセリンの循環系における役割を知る上できわめて重要である。本態性高血圧、異型狭心症あるいは慢性腎不全症などで上昇していることが示されたが、この問題はまだはじまったばかりであり今後のデ-タの蓄積が望まれる。
またエンドセリンの産生分泌を促進する因子についても検討された。TGFーβなどの因子が促進因子として知られているが、内因性ジギタリス様物質が同様の作用を持つことが報告された。
本年度はこのようにエンドセリンの血圧に対する影響を修飾する種々の因子について検討することが主体となった。これらの成果を踏まえてさらにそれぞれの立場で研究を進めることとした。

研究成果

• [文献書誌] T.Sakurai,M.Yanagisawa,Y.Takuwa,H.Miyazaki,S.Kimura,K.Goto,T.Masaki: "cDNA cloning of nonーisopeptide selective subtype of endothelin receptor." Nature. 648. 732-735 (1990)
• [文献書誌] Y.Tomobe,T.Ishikawa,M.Yanagisawa,S.Kimura: "Mechanism of alfered sensitivity to endothelinー1 aortic smooth muscles of spontaneously hypertensive and WistarーKyoto rats." J.Pharmacol.Exp.Ther.in press.
• [文献書誌] T.Sawamura,O.Shinmi,N.Kishi,Y.Sugita,M.Yanagisawa,K.Goto,T.Masaki,S.Kimura: "Analysis of big endothelinー1 digestion by cathepsin D." Biochem.Biophys.Res.Commun.172. 883-889 (1990)
• [文献書誌] T.Masaki,M.Yanagisawa,K.Goto,S.Kimura: "Role of endothelin in mechanisms of local pressure control." J.Hypertension. 8(suppl.7). S108-S112 (1990)
• [文献書誌] Y.Takuwa,T.Masaki,K.Yamashita: "The effects of the endothelin family peptides on cultured on cultured osteoblastic cells from rat calvariae." Biochem.Biophys.Res.Commun.170. 998-1005 (1990)
• [文献書誌] S.Usuki,T.Saitoh,T.Sawamura,N.Suzuki,S.Shigemitsu,M.Yanagisawa,K.Goto H.Onda,M.Fujino,T.Masaki: "Increased maternal plasma concentration of endothelinー1 during labor pain or on delivery and the existence of a large amount of endothelinー1 in amnotic fluid." Gynecol.Endocrinol.4. 85-97 (1990)
• [文献書誌] T.Masaki: "Influence of Molecular Biology on Drug Discovery" W.Zuckschwerdt Verlag, 134 (1989)
• [文献書誌] T.Masaki,M.Yanagisawa,Y.Takuwa,Y.Kasuya,S.Kimura,K.Goto: "The Biology and Medicine of Signal Transduction" Raven Press, 750 (1990)