創薬の基礎となる高選択的精密有機合成

1991 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 02403026
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 米光 宰 北海道大学, 薬学部, 教授 (60001038)
• 研究分担者: 中島 範行 北海道大学, 薬学部, 助手 (40188959) ; 浜田 辰夫 北海道大学, 薬学部, 助教授 (40001979)
• キーワード: マクロリド抗生物質 / アグリコン / ポリエ-テル抗生物質 / マクロリドポリエ-テル / 立体制御 / 分子力場計算 / 保護基

研究概要

本研究は、極めて複雑な構造を有するマクロライド、ポリエ-テル抗生物質などを、平易で選択的高効率的に合成するための方法論を開発し、これによって現代精密有機合成化学の進歩に寄与するとともに、次代の創薬への合成化学的基盤の飛躍的向上に資することを目的になされている。
1.マクロライド合成:最近開発したセコ酸、マクロ環のコンホメ-ション制御法(NMRとMMP2計算によるコンホメ-ション解析と保護基による制御)とアグリコン合成法(ウイテッヒ・ホ-ナ-閉環或は山口改良法による超効率ラクトン化を中心とする)とにより12〜16員環の代表的アグリコン合成の一般法確立をめざしてきた。その中本年度は14員環エリスノリド、16員環マリドノリドなどの改良合成法が完成し、ランカノリド、オレアンドノリドのフラグメント合成が完了し、次年度全合成が達成されることが期待される。
2.ポリエ-テル合成:懸案であったリソセリンシリ-ズの代表抗生物質リソセリン自体の全合成が完了した。即ち、C_1ーC_9及びC_<10>ーC_<23>フラグメントをDーグルコ-ス及びDーマンニト-ルより立体選択的に合成し、アルド-ル縮合によりリソセリンが初めて合成された。
3.ポリエ-テルマクロライド合成:極めて複雑な構造を有する海洋産ハリコンドリンBの合成にチャレンジしているが現在までにC_<54>の主鎖、32ケの不斉中心の中、約半分の合成を行うことができた。

研究成果

• [文献書誌] Nakajima,N.: "Facile Total Synthesis of Carbonolides by WittigーHorner MacroーCyclization and Stereoselective Epoxidation." Chem.Pharm.Bull.39. 64-74 (1991)
• [文献書誌] Hamada,T.: "A Chiral Synthesis of(-)ーCannabisativine:An Application of the Highly Diastereoーselective Hetero DielsーAlder Reaction." Tetrahedron Lett.32. 1649-1652 (1991)
• [文献書誌] Matsushima,T.: "Two Distinct Conformational Isomers of the 16ーMembered Epoxyenone,the Key Synthetic Intermediate of Maridono^^´lides." Tetrahedron Lett.32. 5133-5136 (1991)
• [文献書誌] Nakajima,N.: "Stereoselective Total Synthesis of 16ーMembered Macrolide Aglycons,Leuconolides and Maridonolides.Macrocyclic Stereocontorol Based on the Conformational Analysis of 16ーMembered Macrolide Ring." Chem.Pharm.Bull.39. 2819-2829 (1991)
• [文献書誌] Hirao,K.: "New Route to 2ーSubstituted IndoIes by Pyrolysis of NーAcylacetylーphenylhydroxylamines." Tetrahedron Lett.(1992)
• [文献書誌] Matsushima,T.: "Conformational Analysis of the 16ーMembered Epoxyenone and Complete Stereoselection in the Reduction of its C9 Carbonyl Group,the Key Reaction in the Synthesis of Macrolides." Tetrahedron,. (1992)