創薬の基礎となる高選択的精密有機合成

1993 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 02403026
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 米光 宰 北海道大学, 薬学部, 教授 (60001038)
• 研究分担者: 堀田 清 北海道大学, 薬学部, 助手 (50181540) ; 浜田 辰夫 北海道大学, 薬学部, 助教授 (40001979)
• キーワード: マクロリド抗生物質 / ポリエーテル抗生物質 / ポリエーテルマクロリド / 不斉ラジカル環化反応 / ヘテロジールスアルダー反応 / 立体選択的反応 / 計算化学 / コンホメーション制御

研究概要

本研究は、極めて複雑な構造を有し、強い生理・薬理活性をもつマクロリド、ポリエーテル抗生物質などを平易で選択的・高効率的に合成するための方法論を開発し、これによって現代精密有機合成化学の進歩に寄与するとともに、次代の創薬への合成化学的基盤の飛躍的向上に資することを目的になされてきた。4年間の研究により、具体的には、マクロリド合成、ポリエーテル合成、ポリエーテルマクロリド合成、不斉ラジカル環化反応、ヘテロジールスアルダー反応などで成果を上げることができ、当初の目的を達しえたと考え、以下に概要を記す。
1.マクロリド合成:マクロリド合成における最重要ステップはマクロラクトン化である。NMRの精密測定とMM2-CONFLEX3計算によるセコ酸のコンホメーション解析とDMAPによる活性化による超効率ラクトン化法を開発し、エリスロノリドAの合成を行った。また、16員環ラクトンのコンホメーション解析と制御によりカルボノリド、ロイコノリド、マリドノリドなどの立体選択的合成を完成した。
2.ポリエーテル合成:置換テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン環の新構築法を確立し、イソラサロシドA、ラサロシドA、サリノマイシン、リソセリンなどの複雑な構造を有するポリエーテル抗生物質の立体選択的合成を完了した。
3.ポリエーテルマクロリド合成:海洋産ポリエーテルマクロリドの代表的化合物ハリコンドリンBは32の不斉中心を有する極めて複雑な構造を有している。4つのフラグメントをそれぞれ立体選択的に合成し、現在それらの結合を検討中であり、近々合成完了の予定である。
4.不斉ラジカル環化反応:ルイス酸存在下、アセチレンとα,β-不飽和エステル間の不斉ラジカル環化反応により、光学活性5員環、6員環化合物を与える新反応が見出された。
5.ヘテロジールスアルダー反応:トシルイミンとジエンの光学活性誘導体間のジールスアルダー反応によるジヒドロピリジン誘導体の新合成法を開発し、これによりポリアミンアルカロイドの合成を行った。

研究成果

• [文献書誌] Horita,K.: "Stereoselective Total Synthesis of Polyther Ionophore Antibiotics,Isolasalocid A and Lasalocid A.Part 2.The Total Synthesis via Stereoselective Construction of the B-Rings by Chelation-Controlled Cyclization under Thermodynamic Conditions." Tetrahedron. 49. 5997-6018 (1993)
• [文献書誌] Horita,K.: "Stereoselective Synthesis of Optically Active 3,5-Dihydroxy-4-ethyl-2-methylpentyl Derivatives.A Basic Building Block with Three Contiguous Chiral Centers of Polyether Antibiotics." Chem.Pharm.Bull.41. 2044-2046 (1993)
• [文献書誌] Nishida,A.: "New Methods for the Preparation of Optically Active Carbocycles: Asymmetric Acetalization and Lewis Acid Promoted Diastereoselective Radical Cyclization." J.Org.Chem.58. 5870-5872 (1993)
• [文献書誌] Horita,K.: "Synthetic Studies of Halichondrin B,a Antiumor Polyether Macrolide Isolated from a Marine Sponge.3.Synthesis of the C27-C36 Subunit via Completely Stereoselective C-Glycosylation to the F Ring." Synlett. 43-45 (1994)
• [文献書誌] Horita,K.: "Synthetic Studies of Halichondrin B,a Antitumor Polyether Macrolide Isolated from a Marine Sponge.4.Synthesis of the C37-C54 Subunit via Stereoselective Construction of Three Consecutive J,K,and L Rings." Synlett. 46-48 (1994)
• [文献書誌] Horita,K.: "Large Laboratory Scale Synthesis of (2S,3S)-2-(4-Methoxybenzyloxy)-3,4-pentylidene-dioxybutan-1-ol,a Versatile Chiral Building Block in Natural Product Syntesis." Chem.Pharm.Bull.42. 683-685 (1994)