薬物ー収縮連関機構の分子薬理学的研究

1990 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 02404024
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 栗山 煕 九州大学, 医学部, 教授 (40037495)
• 研究分担者: 伊藤 猛雄 九州大学, 医学部, 講師 (70159888) ; 北村 憲司 九州大学, 医学部, 講師 (30112345) ; 伊東 祐之 九州大学, 医学部, 助教授 (80037506)
• キーワード: 血管平滑筋 / 薬物ー収縮連関機構 / パッチ固定法 / Ca transient測定法 / GTPー結合蛋白質 / 受容体活性化 / 電位依存性Caチャネル / 百日咳毒素

研究概要

本年度の研究目的にそって以下の実験を行ない次のような結果を得た。まず、受容体活性化による電流と受容体活性化による電位依存性Caチャネルの調節機構についてパッチ電固定法を用いて行なった、ラット門脈ではATPはPII受容活性化によって内向き電流を発生するがこの機構は主としてNaそしてごく僅かのCaの透過性を促進するが、伏在動脈ではhistamineはH1受容体を活性化して内向き電流を発生するがそれはCl透過性の促進による。またATPによるPII受容体の活性化は電位依存性Caチャネルの抑制作用を示すがhistamineはH3受容体を活性化して電位依存性Caチャネルを活性化する。GTPγSは受容体活性化電流を促進するが電位依存性Caチャネルを抑制する。しかしGTPは電位依存性Caチャネルを活性化しこの促進作用はGDPβSによって抑制された。これらの作用は百日咳毒素によっても影響されなかった。この結果は受容体活性化によって誘発される電位依存性Caチャネルの活性化にはGTP結合蛋白質が関与し、それはGTPγSの作用部位とは異なるもので従来しられているGTP結合蛋白質とは異なる性質をもつものであろうと考察した。
細胞膜の過分極によって筋弛緩をもたらす新しい薬物であるKchannel openerであるnicorandil,cromakalimやpinacidil作用機序をパッチ電位固定法と蛍光法によるCa transientの測定(fure2法)と収縮のを微細標本を用いて同時記録によって測定し、これらの薬物は小さな振幅をもつATPーsensitive,glibenclamideーsensitive smallKチャネルに選択的に作用し膜の過分極によってイノシト-ル3燐酸の産生を抑制し(cyclic AMPやcyclic GMP産生量に変化はなく)筋弛緩をもたらすことがわかった。この結果はbーestineを用いて作成したskinned muscle法を用いても確認することができた。

研究成果

• [文献書誌] T.Itoh: "Roles of protein kinase C on the mechanical activity of vascular smooth muscles." American Journal of Hypertension. 3. 215S-219S (1990)
• [文献書誌] J.Kajikuri: "Inhibitory action of αーhuman atrial natriuretic peptide on noradrenalineーinduced synthesis of myoーinositol 1,4,5ーtrisphosphate in the smooth muscle cells of rabbit aorta." British Journal of Pharmacology. 99. 536-540 (1990)
• [文献書誌] R.D.Gunasekera: "The influence of thyroid states upon responses of the rat aorta to catecholamines." British Journal of Pharmacology. 99. 541-547 (1990)
• [文献書誌] K.Okabe: "Actions of cromakalim on lonic currents recorded from single smooth muscle cells of the rat portal vein." The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 252(2). 832-839 (1990)
• [文献書誌] K.Kitamura: "“Effects of nifedipine of the calcium channel in the smooth muscle cell membrtanes."RECENT ADVANCES IN CALCIUM CHANNELS AND CALCIUM ANTAGONISTS 25ー32" ed by K.Yamada,S.Shibata PERGAMON PRESS,New York, 176 (1990)
• [文献書誌] K.Kitamura: "“Similarity and diversity of electrical activity in vascular smooth muscles."Progress in Clinical and Biological Research 327;257ー276" ed by N.Sperelakis&J.D.Wood WileyーLiss,New York, 849 (1990)