日本人I型糖尿病病因遺伝子の分子生物学的研究

1991 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 02404082
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 河野 典夫 大阪大学, 医学部, 助教授 (30093412)
• 研究分担者: 難波 光義 大阪大学, 医学部, 助手 (00183533) ; 花房 俊昭 大阪大学, 医学部, 助手 (60164886) ; 桑島 正道 大阪大学, 医学部, 講師 (00205262)
• キーワード: I型糖尿病 / HLAーDQ / HLAーDR / HLAーDP / TNF / 分子生物学 / 遺伝 / 自己免疫

研究概要

I型(インスリン依存型)糖尿病の発症に関与している遺伝子を明らかにする目的で、昨年度はDQβ鎖の遺伝子の分析を行い、DQβ鎖の57番目のアスパラギン酸は日本人においてはI型糖尿病の発症を必ずしも抑制しないことを明らかにした。本年度は昨年度の検討に引続き、HLAクラスII抗原遺伝子の各領域、およびそれに隣接したTNF遺伝子を分析した。
日本人I型糖尿病患者および健常者を対象とし、そのリンパ球よりDNAを得、HLAーDQα、DQβ、DRα、DRβ、DPα、DPβの各鎖の遺伝子領域、およびそれらに隣接するTNF遺伝子領域のDNAを、PCR(polymerase chain reaction)法により増幅した。次いで、増幅したDNAのタイプを、allele specific oligonucleotide を用いたdot blot hybridization法、あるいは制限酵素を用いたRFLP(restriction fragment length polymorphism)法により同定した。
その結果、1)DQα鎖のA1遺伝子の1^*1は発症を抑制し、1^*3は発症を促進すること、2)DQβ鎖のB1遺伝子のDQw1.2は欧米人・日本人ともに発症抑制的に作用すること、3)HLAーDR遺伝子は単独では発症に関与しないこと、4)HLAーDPおよびTNFの遺伝子はI型糖尿病と関連しないこと、が明らかになった。
以上の成績より、I型糖尿病の発症におけるHLAーDQA1およびDQB1遺伝子の重要性が示された。とりわけ日本人においては、DQA1^*3が発症促進的に、DQA1^*1およびDQw1.2が発症抑制的に作用することが明らかになった。

研究成果

• [文献書誌] K.Yamagata et al.: "HLAーDQA1^*1 contributes to resistance and A1^*3 confers susceptibility to Type 1(insulinーdependent)diabetes mellitus in Japanese subjects." Diabetologia. 34. 133-136 (1991)
• [文献書誌] K.Yamagata et al.: "HLAーDP and susceptibility to insulinーdependent diabetes mellitus in Japanese." Tissue Antigens. 38. 107-110 (1991)
• [文献書誌] A.Otsuka et al.: "Lipopolysaccharide augments HLAーA,B,C molecule expression but inhibits interferonーgammaーinduced HLAーDR molecule expression on cultured human endothelial cells." Immunology. 73. 428-432 (1991)
• [文献書誌] A.Otsuka et al.: "Nicotinamide and 3ーaminobenzamide reduce interferonーgammaーinduced class II MHC(HLAーDR andーDP)molecule expression on cultured human endothelial cells and fibroblasts." Immunopharmacol Immunotoxicol. 13. 263-280 (1991)
• [文献書誌] H.Asakawa et al.: "Interferonーgamma inhibits thyroidーstimulating hormoneーinduced morphological changes and induces the expression of major histoーcompatibility complex class II antigen in thyroid follicles in suspension culture." Endocrinology. 128. 1409-1413 (1991)
• [文献書誌] N.Itoh et al.: "Two types of autoantibodies to adrenal medullary cells in type 1(insulinーdependent)diabetic patients:prevalence,properties and implications." J Autoimmun. 4. 807-818 (1991)